本文關(guān)鍵詞： NRG1 精神分裂癥 ErbB4 樹突棘　出處：《南昌大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：精神分裂癥(Schizophrenia,SCZ)是一種嚴(yán)重的精神疾病,發(fā)病率占世界人口的1%。目前對SCZ的病因并不十分清楚,更多的證據(jù)表明遺傳因素在SCZ中起著重要作用。最近遺傳學(xué)的研究,已經(jīng)鑒定人類染色體上的很多區(qū)域以及基因同SCZ相關(guān),其中神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(Neuregulin1,NRG1)及其受體Erb B4的編碼基因是較早被發(fā)現(xiàn)并被公認(rèn)的兩個SCZ易感基因。目前,在人類NGR1基因中大部分與精神分裂癥相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)位于內(nèi)含子中,即NRG1中堿基的改變并不影響其編碼產(chǎn)物NRG1的氨基酸組成,這些SNPs如何導(dǎo)致精神分裂癥并不清楚,從而提示SNPs很有可能通過調(diào)節(jié)NRG1的表達(dá)而導(dǎo)致SCZ。有研究發(fā)現(xiàn)在SCZ病人的前額葉皮層和海馬區(qū)NRG1的m RNA和蛋白水平升高,NRG1/Erb B4信號通路的活性在SCZ病人的前腦區(qū)也有所增加。相對應(yīng)地,過表達(dá)NRG1的轉(zhuǎn)基因鼠也會表現(xiàn)出SCZ相關(guān)的行為學(xué)缺陷。但是NRG1高表達(dá)導(dǎo)致SCZ的機(jī)制并不清楚,為了探索兩者之間的聯(lián)系,我們實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建了一種僅在前腦區(qū)域過表達(dá)NRG1的轉(zhuǎn)基因小鼠(cto Nrg1小鼠)。首先我們記錄了cto Nrg1小鼠前額葉皮層錐體神經(jīng)元微小興奮性突觸后電流(m EPSC),發(fā)現(xiàn)頻率顯著降低。m EPSC頻率的降低說明突觸前谷氨酸釋放的減少或者突觸數(shù)目的減少。體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中高表達(dá)NRG1,樹突棘的密度顯著降低,而且降低的程度與NRG1過表達(dá)水平呈劑量依賴效應(yīng)。cto Nrg1小鼠的高爾基染色觀察到,其前額葉和海馬的樹突棘密度有顯著性降低。之前的報(bào)道LIMK1參與了樹突棘的形成與發(fā)育。NRG1的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域能夠同LIMK1結(jié)合。PSD實(shí)驗(yàn)觀察到NRG1定位于突觸后膜,而且過表達(dá)NRG1促進(jìn)LIMK1/cofilin信號通路。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),在過表達(dá)NRG1的原代海馬神經(jīng)元中加入LIMK1抑制劑DMN(Damnacaanthl)后,可以緩解過表達(dá)NRG1引起的樹突棘密度降低。本研究顯示NRG1過表達(dá)使LIMK1過度激活,引起樹突棘發(fā)育異常并參與SCZ發(fā)病。
[Abstract]:Schizophrenia (Schizophrenia) is a serious mental disease with an incidence of 1. 1% of the world's population. The etiology of SCZ is not well understood. There is more evidence that genetic factors play an important role in SCZ. It has been identified that many regions and genes on human chromosomes are associated with SCZ, in which neuromodulin 1Neuregulin 1NRG1) and its receptor Erb B4 are two previously identified and recognized SCZ susceptibility genes. Most of the single nucleotide polymorphisms associated with schizophrenia (SNPs) in human NGR1 genes are located in introns, meaning that changes in the bases in NRG1 do not affect the amino acid composition of its encoded product, NRG1, and it is not clear how these SNPs cause schizophrenia. It is suggested that SNPs may result in SCZs by regulating the expression of NRG1. Some studies have found that m RNA and protein levels of NRG1 in the prefrontal cortex and hippocampal area of patients with SCZ increase the activity of NRG1 / Erb B4 signaling pathway in the forebrain region of SCZ patients. Correspondingly, Transgenic mice with overexpression of NRG1 also showed behavioral defects associated with SCZ. However, the mechanism of high expression of NRG1 leading to SCZ is not clear, in order to explore the relationship between the two. We have constructed a transgenic Nrg1 mouse with NRG1 overexpression only in the forebrain region. First, we recorded the minimal excitatory postsynaptic current of the pyramidal neurons in the prefrontal cortex of cto Nrg1 mice and found that the frequency was significant. The decrease of .m EPSC frequency indicated that the presynaptic glutamate release decreased or the number of synapses decreased. In vitro cultured hippocampal neurons overexpressed NRG1, and the density of dendritic spine decreased significantly. Moreover, the degree of decrease was in a dose-dependent manner with the overexpression of NRG1. Golgi staining of Nrg1 mice was observed. The density of dendritic spine in prefrontal lobe and hippocampus was significantly decreased. It was previously reported that LIMK1 was involved in the formation and development of dendritic spine. The intracellular domain of NRG1 could bind with LIMK1. It was observed that NRG1 was localized in postsynaptic membrane. Furthermore, overexpression of NRG1 promoted the LIMK1/cofilin signaling pathway. It was further found that LIMK1 inhibitor DMNa-Damnacaanthl was added to the primary hippocampal neurons overexpression of NRG1. This study showed that overexpression of NRG1 caused excessive activation of LIMK1, leading to abnormal development of dendritic spine and involvement in the pathogenesis of SCZ.
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.3

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本文編號：1540052