本文關(guān)鍵詞：漢族人群中CACNA1C、ITIHs家族基因與精神分裂癥、重度抑郁癥的關(guān)聯(lián)研究　出處：《上海交通大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： 精神分裂癥 重度抑郁癥 連鎖不平衡分析 單核苷酸多態(tài)性 CACNA1C基因 ITIHs家族基因 蛋白質(zhì)相互作用分析

【摘要】：精神疾病是指在遺傳和環(huán)境因素共同作用下大腦功能失調(diào)，從而導(dǎo)致認(rèn)知、情感、意志和行為等精神活動(dòng)出現(xiàn)不同程度障礙的疾病。對家系、雙生子和寄養(yǎng)所做的研究結(jié)果均表明遺傳因素在精神疾病的致病誘因中占據(jù)相當(dāng)比例。利用關(guān)聯(lián)研究，人們找到了一些與精神疾病相關(guān)的遺傳易感基因或位點(diǎn)。盡管這些關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果不盡相同，同樣的結(jié)果也很少能在不同人群中重復(fù)證實(shí)，但確實(shí)存在部分基因或SNP位點(diǎn)能夠在不同人群中被一致性重復(fù)證實(shí)。鈣離子通道CACNA1C基因和ITIHs家族基因就是很好的例子，二者在不同的人群中被一致發(fā)現(xiàn)是多種精神疾病共享的風(fēng)險(xiǎn)基因。 為了調(diào)查CACNA1C基因和ITIHs家族基因區(qū)域ITIH1-ITIH3-ITIH4區(qū)是否也是漢族人群中精神分裂癥和抑郁癥的遺傳易感基因或區(qū)域，我們采用Haploview軟件，分別選取了CACNA1C基因內(nèi)11個(gè)SNP位點(diǎn)和ITIH1-ITIH3-ITIH4區(qū)域內(nèi)的7個(gè)標(biāo)簽SNP位點(diǎn)，采用TaqMan基因分型技術(shù)在Fludigm EP1平臺(tái)上，對1,235個(gè)精神分裂癥患者，1,045個(gè)重度抑郁癥患者和1,235個(gè)正常對照組進(jìn)行基因分型，對得到的基因分型數(shù)據(jù)進(jìn)行病例對照關(guān)聯(lián)分析。此外利用生物信息學(xué)方法，對CACNA1C基因和ITIHs家族基因：ITIH1、ITIH3和ITIH4基因?qū)?yīng)的蛋白進(jìn)行蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用分析，構(gòu)建蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)并對網(wǎng)絡(luò)中具有相互作用的蛋白進(jìn)行功能富集分析，然后利用文本挖掘搜索得到的富集功能與精神疾病和抑郁癥相關(guān)文獻(xiàn)，得出結(jié)論。實(shí)驗(yàn)的主要結(jié)果如下： （1）對于CACNA1C基因，我們證實(shí)rs1006737不僅與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)(Pallele=0.0014，Pgenotype=0.006，OR=1.384[95%CI=1.134~1.690])，而且與重度抑郁癥關(guān)聯(lián)(Pallele=0.0007，Pgenotype=0.003，OR=1.425[1.160~1.752])。經(jīng)Bonferroni多重檢驗(yàn)校正后，該位點(diǎn)仍然與精神分裂癥(Pallele=0.014)和重度抑郁癥(Pallele=0.007，Pgenotype=0.03)顯著關(guān)聯(lián)；同時(shí)我們還證實(shí)rs2239015，rs2283290和rs2239037與精神分裂癥顯著關(guān)聯(lián)(rs2239015：Pallele=0.0003，Pgenotype=0.0015，OR=1.249[95%CI=1.100~1.400]； rs2283290： Pallele=0.039，OR=1.181[95%CI=1.008~1.384]； rs2239037： Pallele=0.008， Pgenotype=0.016，OR=0.859[95%CI=0.768~0.961])，經(jīng)Bonferroni校正后，rs2239015仍與精神分裂癥顯著關(guān)聯(lián)(Pallele=0.003，Pgenotype=0.015)。將精神分裂癥和重度抑郁癥視為一個(gè)整體病例進(jìn)行分析后，我們發(fā)現(xiàn)rs1006737和rs2239015與合并病例同樣存在顯著關(guān)聯(lián)(rs1006737：Pallele=0.0002，Pgenotype=0.001，OR=1.403[1.174~1.677]；rs2239015：Pallele=0.001，Pgenotype=0.005，OR=1.249[1.100~1.400])；經(jīng)過Bonferroni多重檢驗(yàn)校正后，rs1006737和rs2239015仍然與合并病例顯著關(guān)聯(lián)（rs1006737：Pallele=0.002，Pgenotype=0.01；rs2239015：Pallele=0.01)。 （2）對于ITIHs家族基因區(qū)域ITIH1-ITIH3-ITIH4區(qū)，我們發(fā)現(xiàn)rs2710322、rs1042779、rs17331151、rs3821831在Bonferroni多重校正之前與精神分裂癥顯著關(guān)聯(lián)(rs2710322： Pallele=0.0003， Pgenotype=0.001，OR[95%CI]=1.278[1.117~1.462]； rs1042779： Pallele=0.008， Pgenotype=0.017，，OR[95%CI]=1.164[1.040~1.303]； rs17331151： Pallele=0.015，OR[95%CI]=1.322[1.054~1.658])； rs3821831： Pgenotype=0.04，OR[95%CI]=1.044[0.866~1.258])。rs2710322、rs1042779、rs3821831在Bonferroni多重校正之前與重度抑郁癥也存在關(guān)聯(lián)(rs2710322： Pallele=0.01，OR[95%CI]=0.840[0.735~0.959]； rs1042779： Pallele=0.007， Pgenotype=0.012，OR[95%CI]=1.178[1.047~1.326]； rs3821831： Pallele=0.0005， Pgenotype=0.001，OR[95%CI]=1.426[1.156~1.760])。經(jīng)Bonferroni多重校正后，rs2710322與精神分裂癥依然顯著相關(guān)(Pallele=0.0018，Pgenotype=0.006)；rs3821831與重度抑郁癥顯著關(guān)聯(lián)(Pallele=0.003，Pgenotype=0.006)；而rs1042779與精神分裂癥（Pallele=0.048）和重度抑郁癥（Pallele=0.042）存在弱關(guān)聯(lián)。將精神分裂癥和重度抑郁癥作為一個(gè)整體病例進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)rs1042779、rs17331151和rs3821831與合并病例顯著關(guān)聯(lián)（rs1042779： Palles=0.002， Pgenotype=0.003，OR[95%CI]=1.171[1.060~1.292]； rs17331151： Pallele=0.029，OR[95%CI]=1.240[1.022~1.504]； rs3821831： Palle=0.038， Pgenotype=0.002，OR[95%CI]=1.193[1.010~1.410]）。經(jīng)Bonferroni校正后，rs1042779和rs3821831與合并病例同樣顯著關(guān)聯(lián)（rs1042779：Palles=0.012，Pgenotype=0.018；rs3821831：Pgenotype=0.012）。 （3）利用生物信息學(xué)方法，對我們證實(shí)的精神分裂癥和重度抑郁癥遺傳易感基因：CACNA1C基因和ITIHs家族基因（ITIH1、ITIH3和ITIH4基因）對應(yīng)的蛋白進(jìn)行蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用分析，我們發(fā)現(xiàn)CACNA1C蛋白與ITIH家族中的ITIH3蛋白有直接相互作用，而ITIHs家族的三個(gè)蛋白能夠直接或者間接的構(gòu)成蛋白互作網(wǎng)絡(luò)。功能富集分析顯示，CACNA1C蛋白功能主要富集在參與離子轉(zhuǎn)運(yùn)生物學(xué)過程、參與細(xì)胞離子通道復(fù)合物組成、構(gòu)成離子運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)功能域和參與鈣離子信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、GnRH信號(hào)通路等方面；而ITIHs家族蛋白功能富集在參與透明質(zhì)酸代謝過程、粘多糖代謝過程、氨基聚糖代謝過程、組成細(xì)胞外基質(zhì)區(qū)、激活酶抑制劑和參與A型血管性血友病因子的結(jié)構(gòu)域等方面。而這些CACNA1C蛋白和ITIHs家族蛋白所富集的功能中的部分功能，被認(rèn)為在精神分裂癥和抑郁癥發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。文本挖掘證實(shí)已有研究證實(shí)這些富集的功能中的部分功能與精神分裂癥或者抑郁癥存在關(guān)聯(lián)。 總之，在中國漢族人群中，我們證實(shí)CACNA1C基因和ITIHs家族基因組成的區(qū)域ITIH1-ITIH3-ITIH4區(qū)是精神分裂癥和重度抑郁癥共享的遺傳易感基因或區(qū)域，這進(jìn)一步證明共享的遺傳風(fēng)險(xiǎn)存在于精神分裂癥和重度抑郁癥的生發(fā)過程中。同時(shí)證實(shí)CACNA1C蛋白與ITIH家族蛋白有相互作用，功能富集分析得到了二者功能的富集范圍，文本挖掘揭示已有研究證實(shí)一部分富集的功能與精神分裂癥或者抑郁癥相關(guān)。本研究得到的CACNA1C基因和ITIHs家族基因與神分裂癥和重度抑郁癥關(guān)聯(lián)性及二者對應(yīng)蛋白之間的相互作用的結(jié)果，為精神疾病生物學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)，為常見變異/多個(gè)疾病假說提供了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，也為精神疾病的診斷及病因?qū)W分析提供了借鑒和參考。
[Abstract]:Mental illness refers to the disorder of brain function under the joint action of genetic and environmental factors, which leads to mental disorders such as cognition, emotion, willpower and behavior. The results of studies on families, twins and foster care showed that the genetic factors accounted for a considerable proportion of the causes of mental illness. By using association studies, some genetic susceptibility genes or loci related to mental illness have been found. Although the results of these association studies are different, the same results can rarely be repeated in different populations. However, there are some genes or SNP loci can be consistently confirmed in different populations. Calcium channel CACNA1C gene and ITIHs family gene is a good example. The two are found to be risk genes shared by many mental disorders in different populations.
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 ;SHEsis,a powerful software platform for analyses of linkage disequilibrium,haplotype construction,and genetic association at polymorphism loci[J];Cell Research;2005年02期

2 張學(xué)軍;;復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究策略[J];安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2007年03期

3 陳昌惠,沈漁笛,張維熙,李淑然,黃悅勤,王金榮,王德平,涂建,寧佐喜,付力牧,紀(jì)麗萍,劉志廣,吳化民,羅開林,翟書濤,嚴(yán)和獯,孟國榮;中國七個(gè)地區(qū)精神分裂癥流行病學(xué)調(diào)查[J];中華精神科雜志;1998年02期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前3條

1 李鶴遙;精神分裂癥相關(guān)SNPs位點(diǎn)的病例—對照與家系合并樣本的關(guān)聯(lián)性研究[D];吉林大學(xué);2010年

2 戴津潑;RA誘導(dǎo)P19細(xì)胞神經(jīng)分化中組蛋白去甲基酶Jmjd3對Mash1基因表達(dá)的調(diào)控作用[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

3 李濤;基于大樣本的精神疾病遺傳易感性研究[D];上海交通大學(xué);2012年

本文編號(hào)：1342363