本文關(guān)鍵詞：雙受體激動(dòng)劑CI-1206在A(yíng)β1-42所致小鼠空間記憶障礙和突觸可塑性損傷中的作用研究

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【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一種緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)退行性疾病,患者早期數(shù)年之內(nèi)可能沒(méi)有明顯癥狀,但隨病程逐漸發(fā)展,可出現(xiàn)智力下降,晚期則完全癡呆。年齡是AD最明確的危險(xiǎn)因素,其發(fā)病率隨著人口老齡化的加速而逐年升高。AD最突出的病理學(xué)特征是腦內(nèi)出現(xiàn)高密度的老年斑(SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTS)。老年斑的主要成分是淀粉樣β蛋白(Amyloidβprotein,Aβ)�！癆β學(xué)說(shuō)”是目前被廣泛認(rèn)可的AD病因?qū)W說(shuō)之一,AD患者腦內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多的Aβ會(huì)逐漸形成具有神經(jīng)毒性作用的寡聚體,最后引起患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷,出現(xiàn)一系列認(rèn)知功能障礙,最后導(dǎo)致癡呆。目前,全球已有4000多萬(wàn)人患有AD,而這個(gè)數(shù)字還將不斷攀升。AD不僅嚴(yán)重影響了患者自身壽命和生活質(zhì)量,同時(shí)給患者所在家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。然而,國(guó)內(nèi)外目前還沒(méi)有有效的預(yù)防和治療AD的方法或藥物。有趣的是,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明,AD與2型糖尿病(T2DM)之間存在密切聯(lián)系。2型糖尿病已被認(rèn)為是AD的危險(xiǎn)因素之一,甚至人們已經(jīng)開(kāi)始大膽地利用控制T2DM的手段如胰島素來(lái)對(duì)AD進(jìn)行干預(yù)。然而,胰島素治療AD并非一種理想的選擇。CI-1206是一種新型的單分子雙受體激動(dòng)劑,其在體內(nèi)可同時(shí)激活胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like peptide 1,GLP-1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放激素(Glucose-dependent insulinotropic,GIP)受體,發(fā)揮良好的降血糖及促進(jìn)胰島素釋放功能,而且其在發(fā)揮降糖及促進(jìn)胰島素釋放等代謝性功能時(shí)效力明顯優(yōu)于GLP-1或GIP單受體激動(dòng)劑。大量研究證實(shí),GIP-1或GIP以及其類(lèi)似物皆具有神經(jīng)保護(hù)作用,但CI-1206這種新型的雙受體激動(dòng)劑,是否具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)還不清楚。因此,本研究在制備側(cè)腦室注射Aβ1-42所致小鼠學(xué)習(xí)記憶損傷動(dòng)物模型基礎(chǔ)上,借助Y迷宮、Morris水迷宮以及離體腦片海馬LTP記錄等手段,觀(guān)察了側(cè)腦室注射Aβ1-42后小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力以及海馬突觸可塑性的傷害情況,并在此基礎(chǔ)上觀(guān)察了外周慢性持續(xù)給予CI-1206對(duì)小鼠短時(shí)程的工作記憶和長(zhǎng)時(shí)程的空間學(xué)習(xí)記憶能力的保護(hù)作用,探討了CI-1206發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制。第一部分慢性腹腔注射CI-1206逆轉(zhuǎn)了Aβ1-42所致的小鼠空間工作記憶損傷目的:經(jīng)慢性腹腔持續(xù)給予CI-1206后,觀(guān)察側(cè)腦室注射Aβ1-42對(duì)小鼠在Y迷宮實(shí)驗(yàn)的影響,探究CI-1206對(duì)小鼠空間工作記憶的影響。方法:健康雄性C57小鼠,體重為25±5 g。隨機(jī)分為四組:(1)對(duì)照組(vehicle+saline);(2)Aβ1-42+saline組;(3)vehicle+CI-1206組;(4)Aβ1-42+CI-1206組。每組12只。小鼠經(jīng)腹腔注射5%水合氯醛麻醉后,根據(jù)小鼠腦圖譜給予側(cè)腦室注射Aβ1-42或等體積的vehicle(D-PBS)。術(shù)后第二天,腹腔注射CI-1206或等體積saline,每天1次,持續(xù)21天,直至行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束。給藥三周后即第22天,通過(guò)Y迷宮實(shí)驗(yàn),檢測(cè)小鼠在八分鐘內(nèi)進(jìn)入各臂的順序和進(jìn)入各臂的總次數(shù)。結(jié)果:側(cè)腦室注射Aβ1-42的小鼠進(jìn)臂正確率明顯低于對(duì)照組小鼠(vehicle+saline)(P0.01),表明小鼠空間工作記憶受到明顯損傷;而Aβ1-42聯(lián)合腹腔慢性持續(xù)注射CI-1206組小鼠(Aβ1-42+CI-1206)的進(jìn)臂正確率明顯高于單獨(dú)給予Aβ1-42組小鼠(P0.01),提示CI-1206可以逆轉(zhuǎn)側(cè)腦室注射Aβ1-42對(duì)小鼠工作記憶的損傷,具有神經(jīng)保護(hù)作用。此外,四組小鼠總進(jìn)臂次數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),提示實(shí)驗(yàn)小鼠之間沒(méi)有運(yùn)動(dòng)能力差異。結(jié)論:小鼠空間工作記憶可被側(cè)腦室單次注射Aβ1-42明顯損傷,這種損傷可被慢性持續(xù)腹腔給予CI-1206所逆轉(zhuǎn),但CI-1206自身并不影響小鼠的空間工作記憶。第二部分慢性腹腔注射CI-1206逆轉(zhuǎn)了Aβ1-42所致的小鼠空間參考記憶損傷目的:通過(guò)經(jīng)典的Morris水迷宮實(shí)驗(yàn),探究CI-1206對(duì)側(cè)腦室注射Aβ1-42所致小鼠長(zhǎng)時(shí)程空間參考記憶損傷的保護(hù)效應(yīng)。方法:Y迷宮行為學(xué)結(jié)束24小時(shí)后,進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)(共六天)。實(shí)驗(yàn)主要包括定位航行實(shí)驗(yàn)(5天)和空間探索實(shí)驗(yàn)。主要觀(guān)察記錄指標(biāo)有:小鼠逃避潛伏期、游泳距離以及小鼠在目標(biāo)象限(即平臺(tái)所在象限)內(nèi)游泳的時(shí)間占總時(shí)間的百分比。為了排除小鼠運(yùn)動(dòng)能力及視力障礙對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成的影響,空間探索實(shí)驗(yàn)6小時(shí)后進(jìn)行可視平臺(tái)實(shí)驗(yàn),觀(guān)察各組小鼠找到可視平臺(tái)所需時(shí)間及小鼠平均游泳速度。結(jié)果:各組小鼠經(jīng)過(guò)連續(xù)五天的定位航行實(shí)驗(yàn),找到水下平臺(tái)的逃避潛伏期均逐漸縮短,但Aβ1-42單獨(dú)處理組小鼠逃避潛伏期明顯高于其他組小鼠,經(jīng)CI-1206慢性治療后,小鼠逃避潛伏期明顯縮短(P0.01);第6天空間探索實(shí)驗(yàn)中,Aβ1-42單獨(dú)處理組小鼠與對(duì)照組小鼠在目標(biāo)象限中游泳時(shí)間占總時(shí)間的百分比有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01),同時(shí),CI-1206慢性給藥治療組在目標(biāo)象限游泳的時(shí)間百分比則明顯高于單獨(dú)給予Aβ1-42組(P0.01),Aβ1-42處理的小鼠在原來(lái)的目標(biāo)象限(第I象限)中游泳距離明顯較對(duì)照組減少;而經(jīng)CI-1206處理后的小鼠(CI-1206+Aβ1-42)游泳距離明顯較單獨(dú)Aβ1-42組增加(P0.05)。各組小鼠找到可視平臺(tái)所需時(shí)間以及游泳速度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論:側(cè)腦室單次注射Aβ1-42可導(dǎo)致小鼠空間參考記憶受到明顯損傷,而這種損傷可被慢性腹腔給予CI-1206所逆轉(zhuǎn),且其本身并不影響小鼠的空間參考記憶、視力以及運(yùn)動(dòng)能力。第三部分慢性腹腔注射CI-1206逆轉(zhuǎn)了Aβ1-42所致的小鼠海馬突觸可塑性的損傷目的通過(guò)使用MED64平面微電極陣列記錄系統(tǒng),觀(guān)察CI-1206和Aβ1-42對(duì)小鼠海馬突觸可塑性的作用。方法:行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,小鼠經(jīng)氣體麻醉后快速斷頭取腦,使用振動(dòng)切片機(jī)制備腦切片,利用MED64多通道記錄系統(tǒng)刺激海馬Schaffer側(cè)枝,記錄海馬CA1區(qū)放射層f EPSP及高頻刺激(HFS)誘導(dǎo)的LTP。結(jié)果:Aβ1-42+saline組小鼠海馬CA1區(qū)LTP維持較對(duì)照組受到明顯壓抑(P0.05),但Aβ1-42+CI-1206組小鼠的LTP維持則明顯高于A(yíng)β1-42+saline組(P0.05),說(shuō)明Aβ1-42對(duì)LTP維持的壓抑作用可被CI-1206部分逆轉(zhuǎn)。同時(shí),CI-1206本身并不影響海馬LTP的誘導(dǎo)和維持,與空白對(duì)照組相比,兩組之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論:側(cè)腦室注射Aβ1-42可使小鼠LTP維持受到明顯壓抑,而CI-1206可以部分逆轉(zhuǎn)這種壓抑效應(yīng),發(fā)揮保護(hù)作用。
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：1304675