本文關(guān)鍵詞：云南漢族早發(fā)阿爾茨海默病家系的遺傳學(xué)研究

  更多相關(guān)文章： 早發(fā)家族性阿爾茨海默病 PSEN1 mtDNA 基因突變

【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)俗稱老年癡呆,通常在65歲起病,是一種常見神經(jīng)退行性疾病。臨床以認(rèn)知功能漸進(jìn)損害,行為和人格改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。AD是最為常見的癡呆,65歲以上人群發(fā)病率約4.4%。早發(fā)家族性阿爾茨海默病(EOFAD)是以65歲前發(fā)病、明確的家族史、病情進(jìn)展快為特征。EOFAD的常見致病基因有：淀粉樣前體蛋白基因(APP)、早老素1基因(PSEN1)和早老素2基因(PSEN2)。目前,這三個常見致病基因上已超過260個突變被檢測出來,其中位于PSEN1的突變最多。突變可能導(dǎo)致Aβ42/Aβ40的比率異常,但具體病理機(jī)制還不清楚。EOFAD少見、有高度的遺傳性,對其進(jìn)行遺傳學(xué)研究,將提供一個獨(dú)有的視角和方法來探索AD的發(fā)病機(jī)制。目前,在中國漢族人群中對EOFAD的遺傳學(xué)研究較少,還沒有云南地區(qū)的EOFAD的遺傳學(xué)研究報(bào)道。鑒于此,我們開展了云南地區(qū)EOFAD的遺傳學(xué)研究,分為三部分。首先,云南地區(qū)漢族EOFAD常見致病基因的篩查并研究云南EOFAD家系樣本的臨床表型。我們收集到來自云南的4個EOFAD家系樣本,開展了詳細(xì)的臨床病史采集和神經(jīng)心理測驗(yàn)等檢查,以及PSEN1、PSEN2、APP基因和APOE基因變異的突變篩查。結(jié)果在于2個EOFAD家系中的PSEN1基因中檢測到兩個突變：p.R352C和p.M233L,其中p.R352C突變?yōu)槭状螆?bào)道。進(jìn)一步分析提示這兩個突變可能存在致病性。其中p.M233L突變與顯著的早發(fā)、快速的病程進(jìn)展和神經(jīng)癥狀等主要臨床特征相關(guān)聯(lián)；而p.R352C與逐漸發(fā)展的癡呆、精神癥狀和慢性的病程相關(guān)。提示位于PSEN1基因上的不同位點(diǎn)的突變所致AD的臨床表型存在異質(zhì)性。我們的發(fā)現(xiàn)豐富了人類AD致病基因的突變譜。然后,使用全基因組外顯子測序的檢測方法對潛在的EOFAD機(jī)制進(jìn)行研究。我們對兩個無已知致病突變的EOFAD-2和EOFAD-3先證者進(jìn)行了全基因組外顯子測序。在EOFAD-2的先證者中沒有發(fā)現(xiàn)任何致病性變異,而在EOFAD-3先證者中發(fā)現(xiàn)了26個潛在的致病突變。通過共表達(dá)分析,其中73%(19/26)的基因形成了一個基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò),提示它們可能在某個共同的通路發(fā)揮作用。這些變異可能協(xié)同之前檢測出的APOE ε4/ε4一起作用,促進(jìn)了該家系先證者的早期發(fā)病。最后,展開了具有潛在母系遺傳的EOFAD家系線粒體DNA (mtDNA)全序列變異研究。AD的病理機(jī)制還不清楚,其神經(jīng)退行性病變存在多種假說,線粒體的功能障礙和氧化應(yīng)激是重要的一個假說。mtDNA的線粒體單倍型類群變異和mtDNA稀有變異已被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)退行性變疾病和過早神經(jīng)衰老相關(guān)。mtDNA的線粒體單倍型類群變異和mtDNA稀有變異可能對AD的發(fā)病或臨床表型產(chǎn)生影響。本研究篩選出4個具有母系遺傳特征的家系樣本進(jìn)行了線粒體DNA全序列變異研究,在其中2個家系中發(fā)現(xiàn)4個枝端非同義突變。通過對這些變異進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育分析、保守性分析、致病性分析和數(shù)據(jù)庫檢索,本研究發(fā)現(xiàn)m.8978TC變異是mtDNA稀有變異,且可能具有潛在的致病性,變異的致病性還有待進(jìn)一步的功能驗(yàn)證。總之,我們基于對云南早發(fā)阿爾茨海默病家系在已知AD致病基因、新的可能致病基因和線粒體基因的突變篩查研究的理論將將有助于EOFAD家系的患者及其親屬的遺傳學(xué)咨詢、預(yù)防和干預(yù)。
【學(xué)位授予單位】：云南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 范嶺梅,黃明生,劉春風(fēng);輕、中度阿爾茨海默病精神癥狀學(xué)分析[J];江蘇醫(yī)藥;2000年05期

2 馬崔,施佳軍,馮容妹,李強(qiáng),郭揚(yáng)波,王達(dá)平,苗國棟;早老素1基因多態(tài)性與遲發(fā)性阿爾茨海默病的遺傳相關(guān)研究[J];中華精神科雜志;2000年03期

3 許丹,王魯寧;血管機(jī)制與阿爾茨海默病[J];中華內(nèi)科雜志;2000年09期

4 畢勝,王德生,張昱,吳江,盛雨辰,韓輝,王守春,孔繁軍;低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白基因兩種多態(tài)性與阿爾茨海默病的關(guān)系[J];中華神經(jīng)科雜志;2000年01期

5 畢勝,王德生,張昱,吳江,盛雨辰,韓輝,王守春,孔繁軍;低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白基因3號外顯子多態(tài)性與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究[J];中國神經(jīng)精神疾病雜志;2000年03期

6 黃世杰;腦活素對阿爾茨海默病患者的療效[J];國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊;2000年05期

7 劉建農(nóng),楊建功;30例阿爾茨海默病患者的腦電圖觀察[J];臨床精神醫(yī)學(xué)雜志;2000年06期

8 楊望清,王懷明,郭洪志,姜寶善,胡國友,劉春英;阿爾茨海默病病人腦脊液蛋白指標(biāo)改變[J];前衛(wèi)醫(yī)藥雜志;2000年06期

9 劉聲遠(yuǎn);阿爾茨海默病與微循環(huán)[J];微循環(huán)學(xué)雜志;2000年03期

10 曹日芳,田虹;不同性別的阿爾茨海默病臨床分析[J];現(xiàn)代康復(fù);2000年06期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張帥帥;;與阿爾茨海默病相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[A];重慶市生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2009年

2 譚蘭;郁金泰;毛彩霞;;PICALM基因rs3851179G/A多態(tài)性與阿爾茨海默病的相關(guān)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2010年

3 王敏;宋海慶;賈建平;;IL-6R基因多態(tài)性與散發(fā)性阿爾茨海默病的相關(guān)性分析[A];中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2010年

4 趙圣杰;趙永波;郭春妮;;阿爾茨海默病患者血清Hcy升高[A];2011全國老年癡呆與衰老相關(guān)疾病學(xué)術(shù)會議第三屆山東省神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師（學(xué)術(shù)）論壇論文匯編[C];2011年

5 馬微微;康慶賀;吳巖;王德才;;阿爾茨海默病患者體內(nèi)多氯聯(lián)苯蓄積水平的研究[A];持久性有機(jī)污染物論壇2011暨第六屆持久性有機(jī)污染物全國學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2011年

6 王建枝;;阿爾茨海默病診斷和藥物研發(fā)生物標(biāo)記的研究進(jìn)展[A];2011全國老年癡呆與衰老相關(guān)疾病學(xué)術(shù)會議第三屆山東省神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師（學(xué)術(shù)）論壇論文匯編[C];2011年

7 邊建濤;張俊武;張振馨;趙華路;陳等;;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因196A／G多態(tài)性和阿爾茨海默病關(guān)聯(lián)性分析[A];中國生物工程學(xué)會第四次會員代表大會暨學(xué)術(shù)討論會論文摘要集[C];2005年

8 曹玉媛;王紅梅;;阿爾茨海默病與神經(jīng)營養(yǎng)藥物靶點(diǎn)研究現(xiàn)狀[A];中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會第七屆學(xué)術(shù)年會論文摘要集[C];2006年

9 連立飛;賈建平;;血管內(nèi)皮功能障礙與阿爾茨海默病的研究[A];第九次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2006年

10 王建枝;;阿爾茨海默病的臨床診斷研究進(jìn)展[A];全國神經(jīng)核醫(yī)學(xué)與神經(jīng)科學(xué)新進(jìn)展研討會暨核醫(yī)學(xué)科普專家工作會議資料匯編[C];2007年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 長沙市第一醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心主任、主任醫(yī)師 王愛民;您了解阿爾茨海默病嗎？[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2012年

2 長沙市第一醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心主任、主任醫(yī)師 王愛民;門診可排查阿爾茨海默病[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2012年

3 余志平;聚焦阿爾茨海默病診療研究[N];中國醫(yī)藥報(bào);2004年

4 衣曉峰邋通訊員 陳英云;阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)因子被鎖定[N];健康報(bào);2007年

5 段文利;我國4.8%的老年人患阿爾茨海默病[N];中國醫(yī)藥報(bào);2006年

6 馬世駿;阿爾茨海默病與遺傳有關(guān)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2006年

7 聞新;早期診斷阿爾茨海默病新依據(jù)被發(fā)現(xiàn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2006年

8 霞;血液炎癥可預(yù)測阿爾茨海默病[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2007年

9 李勇;阿爾茨海默病早期警報(bào)[N];健康報(bào);2009年

10 編譯 石頭;阿爾茨海默病新藥成泡影[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

，

本文編號：1297553