本文關(guān)鍵詞：秦巴山區(qū)精神發(fā)育遲滯患者及其家系人群NLGN4基因編碼區(qū)突變檢測分析

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【摘要】：精神發(fā)育遲滯(mental retardation, MR)是一類在18歲以前發(fā)病的神經(jīng)、精神類疾病,主要表現(xiàn)為智力低下和社會適應(yīng)困難。秦巴山區(qū)是我國MR高發(fā)區(qū)之一,從分子水平研究該地區(qū)MR患者的遺傳病因,對今后進一步開展防治研究具有極其重大的意義。本課題組在先期研究中采用關(guān)聯(lián)分析法,已經(jīng)篩查出NLGN4基因(Neuroligin-4)與秦巴山區(qū)MR相關(guān),但是具體的致病位點及致病類型需要更進一步的研究。NLGN4基因?qū)儆贜euroligin神經(jīng)膠質(zhì)素家族蛋白的一員,可以與突觸前特異性配體細胞粘附因子neurexins相互作用,控制興奮性與抑制性突觸的比例,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸的形成和重塑發(fā)揮重要作用。為了進一步探索該基因上哪些突變位點與當?shù)豈R致病有關(guān),本研究采取更為精細的PCR-DGGE技術(shù)結(jié)合測序方法,對秦巴山區(qū)400名MR患者NLGN4基因的6個外顯子進行了突變檢測,并進一步對檢測出有突變的MR患者家系人群進行相應(yīng)的突變檢測。結(jié)果如下：(1)在兩名MR患者中發(fā)現(xiàn)了兩類單堿基錯義突變,分別為MR337患者的3號外顯子c.544GA(p.Gly182Ser)突變,MR149患者的5號外顯子的c.1172CT(p.Thr391Met)突變。在200名正常人群中對這兩個位點進行檢測均未發(fā)現(xiàn)異常帶,表明兩位點為非SNP多態(tài)位點。(2)對MR337患者家系人群的3號外顯子進行突變檢測,未檢測出在該患者中發(fā)生的突變；對MR149患者家系人群的5號外顯子進行突變檢測,在其家系的4個堂姐妹中檢測到了與患者相同的突變。(3)采用生物信息學軟件對2類突變p.Gly182Ser、p.Thr391Met進行了突變蛋白結(jié)構(gòu)及其功能方面預(yù)測。MEGA分析顯示兩突變氨基酸在不同物種中保守性很高；PSIPRED軟件從蛋白結(jié)構(gòu)上對蛋白致病性進行分析,突變蛋白二級結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果顯示,兩突變均引起蛋白二級結(jié)構(gòu)的多處α螺旋與β折疊發(fā)生改變,進而可能會導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)域的功能改變；Polyphen2和SIFT預(yù)測軟件主要對點突變進行功能預(yù)測,分析結(jié)果均顯示兩突變?yōu)橛泻ν蛔?影響蛋白的功能。本研究提示,NLGN4基因p.Gly182Ser、p.Thr391Met突變可能是泰巴山區(qū)MR患病的風險因素。單堿基突變具體的致病機理需要在之后的研究中采集患者血樣進行基因轉(zhuǎn)錄水平、蛋白表達水平研究,以及構(gòu)建質(zhì)粒載體進行細胞轉(zhuǎn)染在細胞水平深入探索。
【學位授予單位】：西北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749

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