本文關(guān)鍵詞：秦巴山區(qū)精神發(fā)育遲滯患者及其家系人群NLGN4基因編碼區(qū)突變檢測分析

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【摘要】：精神發(fā)育遲滯(mental retardation, MR)是一類在18歲以前發(fā)病的神經(jīng)、精神類疾病,主要表現(xiàn)為智力低下和社會適應(yīng)困難。秦巴山區(qū)是我國MR高發(fā)區(qū)之一,從分子水平研究該地區(qū)MR患者的遺傳病因,對今后進(jìn)一步開展防治研究具有極其重大的意義。本課題組在先期研究中采用關(guān)聯(lián)分析法,已經(jīng)篩查出NLGN4基因(Neuroligin-4)與秦巴山區(qū)MR相關(guān),但是具體的致病位點及致病類型需要更進(jìn)一步的研究。NLGN4基因?qū)儆贜euroligin神經(jīng)膠質(zhì)素家族蛋白的一員,可以與突觸前特異性配體細(xì)胞粘附因子neurexins相互作用,控制興奮性與抑制性突觸的比例,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸的形成和重塑發(fā)揮重要作用。為了進(jìn)一步探索該基因上哪些突變位點與當(dāng)?shù)豈R致病有關(guān),本研究采取更為精細(xì)的PCR-DGGE技術(shù)結(jié)合測序方法,對秦巴山區(qū)400名MR患者NLGN4基因的6個外顯子進(jìn)行了突變檢測,并進(jìn)一步對檢測出有突變的MR患者家系人群進(jìn)行相應(yīng)的突變檢測。結(jié)果如下：(1)在兩名MR患者中發(fā)現(xiàn)了兩類單堿基錯義突變,分別為MR337患者的3號外顯子c.544GA(p.Gly182Ser)突變,MR149患者的5號外顯子的c.1172CT(p.Thr391Met)突變。在200名正常人群中對這兩個位點進(jìn)行檢測均未發(fā)現(xiàn)異常帶,表明兩位點為非SNP多態(tài)位點。(2)對MR337患者家系人群的3號外顯子進(jìn)行突變檢測,未檢測出在該患者中發(fā)生的突變；對MR149患者家系人群的5號外顯子進(jìn)行突變檢測,在其家系的4個堂姐妹中檢測到了與患者相同的突變。(3)采用生物信息學(xué)軟件對2類突變p.Gly182Ser、p.Thr391Met進(jìn)行了突變蛋白結(jié)構(gòu)及其功能方面預(yù)測。MEGA分析顯示兩突變氨基酸在不同物種中保守性很高；PSIPRED軟件從蛋白結(jié)構(gòu)上對蛋白致病性進(jìn)行分析,突變蛋白二級結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果顯示,兩突變均引起蛋白二級結(jié)構(gòu)的多處α螺旋與β折疊發(fā)生改變,進(jìn)而可能會導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)域的功能改變；Polyphen2和SIFT預(yù)測軟件主要對點突變進(jìn)行功能預(yù)測,分析結(jié)果均顯示兩突變?yōu)橛泻ν蛔?影響蛋白的功能。本研究提示,NLGN4基因p.Gly182Ser、p.Thr391Met突變可能是泰巴山區(qū)MR患病的風(fēng)險因素。單堿基突變具體的致病機理需要在之后的研究中采集患者血樣進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄水平、蛋白表達(dá)水平研究,以及構(gòu)建質(zhì)粒載體進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)染在細(xì)胞水平深入探索。
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749

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