本文關(guān)鍵詞：左乙拉西坦改善阿茲海默癥果蠅衰老狀況的研究

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【摘要】：衰老是生物界中普遍存在的規(guī)律,每個(gè)生物體都不可避免會(huì)經(jīng)歷衰老這一過(guò)程。衰老機(jī)理的研究是揭開(kāi)衰老的本質(zhì)和防治老年性疾病的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。在衰老的過(guò)程中,阿茲海默癥這一類神經(jīng)退行性疾病扮演著相當(dāng)重要的角色,諸多研究表明阿茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病與衰老密切相關(guān),它們之間存在著許多相互作用。但是時(shí)至今日,關(guān)于老年性阿茲海默癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確,而其治療策略也尚待研究。模式動(dòng)物果蠅作為一種研究復(fù)雜生物過(guò)程中遺傳和細(xì)胞生物學(xué)通路的重要模型,已被廣泛用于研究疾病機(jī)理與治療方法。由于模式動(dòng)物在進(jìn)化上與人類大部分基因具有高度同源性和功能相似性,所以其研究結(jié)果可為人類抗衰老提供理論依據(jù)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。為了探究老年性疾病的預(yù)防與治療,我們以一種Ap蛋白沉積阿茲海默癥果蠅模型作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。已有研究發(fā)現(xiàn),阿茲海默癥患者的大腦中含有大量的Ap蛋白沉積斑塊。因此我們對(duì)已將人類Aβ42蛋白基因轉(zhuǎn)入果蠅中的轉(zhuǎn)基因果蠅,進(jìn)行藥物治療實(shí)驗(yàn)。這種轉(zhuǎn)基因果蠅在特定條件下能夠在大腦中表達(dá)人類Aβ42蛋白沉積,表達(dá)出相應(yīng)的阿茲海默癥癥狀。對(duì)此,我們首先研究了一些神經(jīng)發(fā)育有關(guān)的化學(xué)藥物,包括抗癲癇藥物左乙拉西坦(Levetiracetam)對(duì)疾病的治療作用。經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)確定藥物的有效濃度,繪制果蠅的壽命曲線,記錄果蠅的產(chǎn)卵數(shù)；再通過(guò)果蠅行為學(xué)上的測(cè)試,觀察添加藥物后,患病果蠅的垂直爬行能力和熱應(yīng)激能力是否有所改善；在研究分子機(jī)理上,我們主要利用果蠅頭部冷凍切片統(tǒng)計(jì)果蠅大腦中空洞數(shù)量,利用蛋白質(zhì)印跡(Western-blot)實(shí)驗(yàn)觀察大腦中的Ap蛋白沉積,同時(shí)還使用熒光定量PCR (Q-PCR)來(lái)確定果蠅大腦中相關(guān)基因的表達(dá)。主要研究結(jié)果如下：(1)在果蠅食物中添加12μM的左乙拉西坦能夠顯著延長(zhǎng)阿茲海默癥果蠅的壽命,同時(shí)有效地改善果蠅的爬行能力,雖然繁殖力沒(méi)有得到改善。(2)通過(guò)對(duì)果蠅的大腦冷凍切片,我們發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦能夠有效地減少由阿茲海默癥引起的果蠅大腦的空泡數(shù)量。蛋白質(zhì)印跡(Western-blot)試驗(yàn)表明左乙拉西坦可以減少阿茲海默癥果蠅大腦中的Ap蛋白沉積。(3)熒光定量PCR (Q-PCR)的結(jié)果也表明,左乙拉西坦顯著提高了,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)發(fā)育有關(guān)的CG3168、glec和CG6218,與碳水化合物代謝有關(guān)的CG33138,與能量代謝有關(guān)的CG10383等基因的表達(dá)。綜上所述,我們的研究結(jié)果表明：左乙拉西坦能夠有效地改善和治療由Aβ蛋白引起的阿茲海默癥果蠅的健康狀況,而其治療的機(jī)理極有可能是通過(guò)影響果蠅大腦中CNS發(fā)育、碳水化合物以及脂質(zhì)代謝的相關(guān)基因的表達(dá),從而減少了大腦中的Aβ蛋白沉積和空泡數(shù)量,延長(zhǎng)了果蠅的壽命。這些結(jié)果也為我們尋找老年性阿茲海默癥的致病機(jī)理提供了理論依據(jù),使我們能夠根據(jù)相關(guān)的遺傳通路對(duì)阿茲海默癥進(jìn)行治療,為改善老年性阿茲海默癥病人的生活狀況提供參考。
【學(xué)位授予單位】：四川農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：1259591