本文關鍵詞：食欲素在抑郁癥與自殺中的變化：性別差異

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【摘要】：第一部分：食欲素在抑郁癥與自殺中的變化：性別差異 目的： 食欲素(orexin)是由下丘腦外側區(qū)(lateral hypothalamus, LH)生產的神經肽,參與調節(jié)攝食、睡眠-覺醒、應激反應、性行為等生理功能。這些生理功能在抑郁癥中嚴重受損。已有研究發(fā)現,自殺未遂的抑郁癥患者腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中orexin水平顯著改變。動物實驗也發(fā)現,orexin-A與體內應激反應關鍵調節(jié)系統(tǒng),下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal, HPA)軸活性之間是存在著相互促進作用,而HPA軸活性亢進顯著參與抑郁癥和自殺的發(fā)病機制。迄今為止,orexin在抑郁癥發(fā)病中的變化尚未在人腦樣本中進行確認。本文旨在揭示orexin系統(tǒng)在抑郁癥腦中的改變,以及與自殺、性別差異等抑郁癥特征的關聯。 方法： Ⅰ)采用免疫細胞化學和圖像分析方法定量研究抑郁癥患者和對照組orexin生產腦區(qū),LH區(qū)域,orexin-A的表達水平；Ⅱ)采用放射免疫分析法檢測CSF中orexin-A水平改變；Ⅲ)采用實時定量PCR的方法定量研究不同年齡、伴隨和不伴隨自殺的抑郁癥患者orexin投射腦區(qū),即前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex,ACC)和背外側皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)中食欲素受體(orexin receptors, OXRs)-mRNA表達水平。 結果： LH區(qū)域orexin-A免疫染色反應性(immunoreactivity, ir)與LH內orexin-A神經元總數成顯著正相關(Rho=0.781, P0.001).女性抑郁癥患者LH區(qū)orexin-A-ir總量較女性對照組顯著增加(P=0.022)。在抑郁癥患者,LH區(qū)的orexin-A-ir水平與下丘腦室旁核內促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)-ir水平呈正相關趨勢(Rho=0.640,P=0.065),而在女性抑郁癥患者中呈現顯著正相關(Rho=0.998,P=0.04).在對照組,LH區(qū)orexin-A-ir表現出顯著的晝夜水平差異(P=0.031),夜間(1900h-0700h)水平高于日間(0700h-1900h)。這種晝夜節(jié)律在抑郁癥患者缺失。腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF) orexin-A在抑郁癥和對照組沒有顯著差異,沒有性別差異或者晝夜節(jié)律(all P0.561)在較為年輕的個體(age median=40),無論是抑郁癥患者還是對照組,都可以檢測到其ACC與DLPFC中OXRl-mRNA與OXR2-mRNA表達；而在較為年長的個體(agemedian=78), ACC腦區(qū)內僅僅檢測到OXRl-mRNA而DLPFC腦區(qū)僅僅檢測到OXR2-mRNA表達。此外,死于自殺的男性抑郁癥患者在ACC內OXR2-mRNA水平顯著高于男性對照組(P=0.015),而沒有自殺的抑郁癥患者中無此表現。 結論： 我們的數據清楚地顯示,orexin能系統(tǒng)在抑郁癥中呈現出性別、年齡、腦區(qū)以及自殺特異性的改變,而且與CRH活性,繼而與HPA軸活性密切相關。 第二部分慢性不可預知性應激大鼠中食欲素系統(tǒng)的改變：與人腦樣本研究的比較 目的： 我們之前的研究發(fā)現,orexin能系統(tǒng)在抑郁癥患者腦內發(fā)生了顯著改變,并可能與HPA軸活性之間存在緊密的功能相關性。為了進一步闡明orexin參與抑郁癥發(fā)病的具體機制,我們希望找到合適的抑郁癥動物模型。在常用的抑郁癥動物模型,即慢性不可預知性應激(chronic unpredictable stress, CUS)大鼠中,我們對比研究了在抑郁癥人腦樣本中的發(fā)現,旨在探討CUS大鼠中orexin能系統(tǒng)改變與抑郁癥腦中變化的異同點,為尋找恰當的動物模型以研究orexin系統(tǒng)參與抑郁癥發(fā)病機制提供科學依據。 方法： 在成年雌性和雄性Sprague Dawley (SD)大鼠建立CUS模型。造模期間及結束時記錄大鼠體重變化。造模結束后通過糖水偏好實驗、曠場實驗等檢測大鼠抑郁和焦慮樣行為。采用酶聯免疫反應測定血漿皮質酮(corticosterone, CORT)水平,采用實時定量PCR技術測定下丘腦勻漿中CRH、orexin合成前體物質prepro-orexi、OXR1、OXR2等分子的mRNA表達水平,以及額葉勻漿中OXR1和OXR2的mRNA表達水平。 結果： CUS雌鼠和CUS雄鼠體重在造模過程的2周后開始明顯下降(雌性CUS：P0.035,雄性CUS：P0.001)。造模完成后,CUS雌鼠糖水偏好(P=0.032)和曠場檢測中中央停留時間(P=0.040)顯著減低,而CUS雄鼠沒有顯著差異(allP0.580)。雌性(P=0.006)與雄性CUS大鼠(P=0.002)血漿CORT水平均比對照組顯著升高。雌性CUS大鼠下丘腦prepro-orexin-mRNA與CRH-mRNA水平呈現顯著正相關(Rho=0.775,P=0.007),額葉皮層內OXR1-mRNA顯著升高(P=0.019)。而CUS雄鼠的這些參數均無改變。 結論： CUS抑郁模型中Orexin能系統(tǒng)改變呈現了明顯性別差異,雌鼠比雄鼠對于CUS更為易感,而CUS雌鼠下丘腦prepro-orexin-mRNA與CRH-mRNA水平之間存在著顯著正相關現象與抑郁癥中所見類似。然而,CUS模型下丘腦與額葉中orexin能系統(tǒng)改變僅僅部分與抑郁癥患者類似,這在未來的研究中要特別加以注意。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749.4

【共引文獻】

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本文編號：1254087