發(fā)布時間：2017-12-05 07:49

  本文關(guān)鍵詞：食欲素在抑郁癥與自殺中的變化：性別差異

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【摘要】：第一部分：食欲素在抑郁癥與自殺中的變化：性別差異 目的： 食欲素(orexin)是由下丘腦外側(cè)區(qū)(lateral hypothalamus, LH)生產(chǎn)的神經(jīng)肽,參與調(diào)節(jié)攝食、睡眠-覺醒、應(yīng)激反應(yīng)、性行為等生理功能。這些生理功能在抑郁癥中嚴(yán)重受損。已有研究發(fā)現(xiàn),自殺未遂的抑郁癥患者腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中orexin水平顯著改變。動物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),orexin-A與體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)關(guān)鍵調(diào)節(jié)系統(tǒng),下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal, HPA)軸活性之間是存在著相互促進(jìn)作用,而HPA軸活性亢進(jìn)顯著參與抑郁癥和自殺的發(fā)病機(jī)制。迄今為止,orexin在抑郁癥發(fā)病中的變化尚未在人腦樣本中進(jìn)行確認(rèn)。本文旨在揭示orexin系統(tǒng)在抑郁癥腦中的改變,以及與自殺、性別差異等抑郁癥特征的關(guān)聯(lián)。 方法： Ⅰ)采用免疫細(xì)胞化學(xué)和圖像分析方法定量研究抑郁癥患者和對照組orexin生產(chǎn)腦區(qū),LH區(qū)域,orexin-A的表達(dá)水平；Ⅱ)采用放射免疫分析法檢測CSF中orexin-A水平改變；Ⅲ)采用實(shí)時定量PCR的方法定量研究不同年齡、伴隨和不伴隨自殺的抑郁癥患者orexin投射腦區(qū),即前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex,ACC)和背外側(cè)皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)中食欲素受體(orexin receptors, OXRs)-mRNA表達(dá)水平。 結(jié)果： LH區(qū)域orexin-A免疫染色反應(yīng)性(immunoreactivity, ir)與LH內(nèi)orexin-A神經(jīng)元總數(shù)成顯著正相關(guān)(Rho=0.781, P0.001).女性抑郁癥患者LH區(qū)orexin-A-ir總量較女性對照組顯著增加(P=0.022)。在抑郁癥患者,LH區(qū)的orexin-A-ir水平與下丘腦室旁核內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)-ir水平呈正相關(guān)趨勢(Rho=0.640,P=0.065),而在女性抑郁癥患者中呈現(xiàn)顯著正相關(guān)(Rho=0.998,P=0.04).在對照組,LH區(qū)orexin-A-ir表現(xiàn)出顯著的晝夜水平差異(P=0.031),夜間(1900h-0700h)水平高于日間(0700h-1900h)。這種晝夜節(jié)律在抑郁癥患者缺失。腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF) orexin-A在抑郁癥和對照組沒有顯著差異,沒有性別差異或者晝夜節(jié)律(all P0.561)在較為年輕的個體(age median=40),無論是抑郁癥患者還是對照組,都可以檢測到其ACC與DLPFC中OXRl-mRNA與OXR2-mRNA表達(dá)；而在較為年長的個體(agemedian=78), ACC腦區(qū)內(nèi)僅僅檢測到OXRl-mRNA而DLPFC腦區(qū)僅僅檢測到OXR2-mRNA表達(dá)。此外,死于自殺的男性抑郁癥患者在ACC內(nèi)OXR2-mRNA水平顯著高于男性對照組(P=0.015),而沒有自殺的抑郁癥患者中無此表現(xiàn)。 結(jié)論： 我們的數(shù)據(jù)清楚地顯示,orexin能系統(tǒng)在抑郁癥中呈現(xiàn)出性別、年齡、腦區(qū)以及自殺特異性的改變,而且與CRH活性,繼而與HPA軸活性密切相關(guān)。 第二部分慢性不可預(yù)知性應(yīng)激大鼠中食欲素系統(tǒng)的改變：與人腦樣本研究的比較 目的： 我們之前的研究發(fā)現(xiàn),orexin能系統(tǒng)在抑郁癥患者腦內(nèi)發(fā)生了顯著改變,并可能與HPA軸活性之間存在緊密的功能相關(guān)性。為了進(jìn)一步闡明orexin參與抑郁癥發(fā)病的具體機(jī)制,我們希望找到合適的抑郁癥動物模型。在常用的抑郁癥動物模型,即慢性不可預(yù)知性應(yīng)激(chronic unpredictable stress, CUS)大鼠中,我們對比研究了在抑郁癥人腦樣本中的發(fā)現(xiàn),旨在探討CUS大鼠中orexin能系統(tǒng)改變與抑郁癥腦中變化的異同點(diǎn),為尋找恰當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ鸵匝芯縪rexin系統(tǒng)參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。 方法： 在成年雌性和雄性Sprague Dawley (SD)大鼠建立CUS模型。造模期間及結(jié)束時記錄大鼠體重變化。造模結(jié)束后通過糖水偏好實(shí)驗(yàn)、曠場實(shí)驗(yàn)等檢測大鼠抑郁和焦慮樣行為。采用酶聯(lián)免疫反應(yīng)測定血漿皮質(zhì)酮(corticosterone, CORT)水平,采用實(shí)時定量PCR技術(shù)測定下丘腦勻漿中CRH、orexin合成前體物質(zhì)prepro-orexi、OXR1、OXR2等分子的mRNA表達(dá)水平,以及額葉勻漿中OXR1和OXR2的mRNA表達(dá)水平。 結(jié)果： CUS雌鼠和CUS雄鼠體重在造模過程的2周后開始明顯下降(雌性CUS：P0.035,雄性CUS：P0.001)。造模完成后,CUS雌鼠糖水偏好(P=0.032)和曠場檢測中中央停留時間(P=0.040)顯著減低,而CUS雄鼠沒有顯著差異(allP0.580)。雌性(P=0.006)與雄性CUS大鼠(P=0.002)血漿CORT水平均比對照組顯著升高。雌性CUS大鼠下丘腦prepro-orexin-mRNA與CRH-mRNA水平呈現(xiàn)顯著正相關(guān)(Rho=0.775,P=0.007),額葉皮層內(nèi)OXR1-mRNA顯著升高(P=0.019)。而CUS雄鼠的這些參數(shù)均無改變。 結(jié)論： CUS抑郁模型中Orexin能系統(tǒng)改變呈現(xiàn)了明顯性別差異,雌鼠比雄鼠對于CUS更為易感,而CUS雌鼠下丘腦prepro-orexin-mRNA與CRH-mRNA水平之間存在著顯著正相關(guān)現(xiàn)象與抑郁癥中所見類似。然而,CUS模型下丘腦與額葉中orexin能系統(tǒng)改變僅僅部分與抑郁癥患者類似,這在未來的研究中要特別加以注意。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.4

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：1254087