本文關(guān)鍵詞：年齡對腦鐵平衡和帕金森病及阿爾茨海默病相關(guān)蛋白聚集情況的影響

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【摘要】：背景：鐵是多種蛋白發(fā)揮正常功能的必需成分,包括氧運(yùn)輸、線粒體呼吸鏈和DNA合成相關(guān)的蛋白質(zhì)。在腦內(nèi),鐵是少突膠質(zhì)細(xì)胞參與髓鞘蛋白和脂肪酸合成過程中的關(guān)鍵物質(zhì),同時還是神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)合成過程中重要參與酶的輔基。腦鐵代謝異常具有非常嚴(yán)重的損傷性,必須受到嚴(yán)格的調(diào)控。過量的鐵可以通過參與Fenton反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基,攻擊細(xì)胞的DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。在過去幾十年里,很多研究表明腦鐵水平異常升高與神經(jīng)退行性疾病之間,如帕金森病(Parkinson's disease, PD)和阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD),存在密切聯(lián)系。年齡一直被認(rèn)為是AD和PD發(fā)病的重要危險因素,并且衰老過程中腦鐵增加和聚集可能在AD和PD的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。然而,到目前為止,在衰老過程中鐵在不同的腦區(qū)異常增加和聚集的原因和機(jī)制,以及腦鐵平衡的調(diào)控機(jī)制還不清楚,同時對年齡、鐵和神經(jīng)退行性疾病三者之間關(guān)系的探索尚缺乏系統(tǒng)研究。 目的：為了初步明確年齡、腦鐵代謝異常和AD及PD之間的相關(guān)性,采用三個年齡段的SD大鼠,包括年輕組(3月齡,n=9),成年組(11月齡,n=9)和老年組(24月齡,n=9),并選擇AD和PD密切相關(guān)的四個腦區(qū)——皮層、海馬、紋狀體和黑質(zhì),進(jìn)行系統(tǒng)研究。 方法：在第一部分,我們利用石墨爐原子吸收光譜法和DAB強(qiáng)化的Perl's鐵染色的方法分別系統(tǒng)地對目的腦區(qū)的鐵水平和分布情況進(jìn)行了檢測。在第二部分,我們利用western blot和免疫組織化學(xué)染色方法在不同年齡組大鼠的四個腦區(qū)檢測了鐵相關(guān)蛋白的表達(dá)水平和分布情況。在第三部分,我們利用免疫組織化學(xué)染色方法檢測了AD相關(guān)蛋白在不同年齡大鼠皮層和海馬中的表達(dá)情況；利用免疫熒光雙染的方法檢測PD相關(guān)蛋白在不同年齡大鼠黑質(zhì)中的表達(dá)情況。 結(jié)果：通過第一部分的研究,發(fā)現(xiàn)隨年齡增長在海馬和紋狀體中的鐵含量顯著增加。隨年齡的增長,四個腦區(qū)的鐵染色強(qiáng)度增強(qiáng),鐵陽性細(xì)胞數(shù)目增加。另外,還發(fā)現(xiàn)在皮層中鐵聚集明顯存在的細(xì)胞類型為神經(jīng)元,而在其他三個腦區(qū)鐵聚集主要存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞。并且還在海馬和紋狀體中發(fā)現(xiàn)形態(tài)類似小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞中存在鐵聚集。通過第二部分的研究,發(fā)現(xiàn)(1)在四個腦區(qū)中,Ferritin的表達(dá)水平隨年齡增長逐漸增加,并且表達(dá)分布模式與鐵聚集一致。(2)在海馬和紋狀體中,DMT1的表達(dá)水平隨年齡增長先升高后下降；在黑質(zhì)中,DMT1的表達(dá)水平在年輕組和成年組大鼠之間沒有明顯差異,但老年組大鼠中的表達(dá)水平顯著升高。(3)TfR1的表達(dá)水平在海馬、紋狀體和黑質(zhì)中隨年齡增長顯著下降。(4)隨年齡增長Cp的表達(dá)水平在紋狀體和黑質(zhì)中顯著升高。(5) Fpnl的表達(dá)水平除了在老年鼠紋狀體中檢測到顯著降低,而在其他腦區(qū)中沒有發(fā)現(xiàn)明顯改變。(6)隨年齡增長,hepcidin在四個腦區(qū)中的表達(dá)水平隨年齡增長顯著升高。通過第三部分的研究,發(fā)現(xiàn)隨年齡增長,Ap和PHF-Tau在皮層和海馬中的表達(dá)水平顯著升高,主要分布的細(xì)胞類型為神經(jīng)元,并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生聚集。在黑質(zhì)中的TH陽性神經(jīng)元中,隨年齡增長,a-synuclein的表達(dá)水平逐漸升高并聚集,而TH的表達(dá)強(qiáng)度呈顯著減弱的趨勢。并且在老年鼠的黑質(zhì)中發(fā)現(xiàn)TH陽性神經(jīng)元丟失現(xiàn)象。 結(jié)論：通過上述研究,我們發(fā)現(xiàn)年齡對鐵的分布及含量,鐵相關(guān)蛋白的表達(dá)水平和分布具有顯著的影響作用。另外,我們還發(fā)現(xiàn)年齡可以顯著影響AD和PD密切相關(guān)蛋白的表達(dá)水平,提示年齡在AD和PD的發(fā)病過程中可能發(fā)揮重要作用。AD和PD相關(guān)蛋白表達(dá)和聚集與鐵聚集的細(xì)胞類型或腦區(qū)存在一定程度上的一致性,提示年齡相關(guān)的鐵水平升高可能與AD和PD密切相關(guān)蛋白表達(dá)和聚集可能存在相關(guān)性。通過本文的研究,增進(jìn)了我們對腦內(nèi)鐵平衡調(diào)節(jié)機(jī)制的理解,進(jìn)一步增強(qiáng)了我們對年齡和鐵在年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病發(fā)病過程的作用的了解,并有利促進(jìn)開發(fā)新的針對神經(jīng)退行性疾病的治療策略。圖16幅,表7個,參考文獻(xiàn)123篇。
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R742.5;R749.16

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本文編號：1253674