本文關鍵詞：心理社會環(huán)境和妊娠期炎癥對小鼠衰老相關行為改變影響的實驗研究

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【摘要】：背景隨著世界人口的快速增長,老齡化程度逐年加快,衰老相關性疾病逐漸成為當今社會的嚴重問題。尤其是腦衰老相關的神經(jīng)退行性病變的發(fā)病率顯著增高,如阿爾茨海默病和帕金森病等。然而,關于衰老相關疾病發(fā)生的觸發(fā)因素和維持機制仍不清楚,其有效治療手段也尚未見報告。因此,探討衰老相關疾病的潛在病因,并尋找延緩其衰老的治療方法尤為重要。近年來,研究人員發(fā)現(xiàn)人類成年后的許多疾病與人類生命早期或胎兒期受到環(huán)境變化的直接或間接干預有關,涉及到基因與環(huán)境的雙重機制。這在“成人疾病胎源”學說中也得到了概括。然而,環(huán)境因素的影響千差萬別,結論也不完全一致。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快和競爭的日益激烈,心理社會環(huán)境對人們的影響表現(xiàn)的尤為突出,但是其對衰老相關行為改變的影響,目前研究的較少。因此,探討心理社會環(huán)境和孕期母體炎癥對小鼠腦衰老相關行為和神經(jīng)生物學指標的影響,深入了解腦衰老機制,并尋找有效的防治腦衰老的方法,將是該領域未來研究的趨勢。目的(1)探討心理社會環(huán)境對CD-1小鼠衰老相關行為及其病理生理改變的影響;(2)探討心理社會環(huán)境和孕期母體炎癥對CD-1母鼠和子鼠衰老相關行為及其病理生理改變的影響。方法實驗分為三個小鼠模型:(1)青年期不同心理社會環(huán)境模型:2月齡CD-1小鼠開始被分為對照組、應激組和豐富環(huán)境組。應激組小鼠每天隨機抽取懸吊、束縛、夜間光照或夜間禁食等一種方法處理,四天一周期,共七個周期。豐富環(huán)境組小鼠,擴大其活動空間(改為大籠飼養(yǎng)),其籠內(nèi)每周放置一個不同玩具,直到結束行為學實驗。實驗分為3個年齡段(3月齡、12月齡和18月齡)。3月齡僅設置一組青年對照(雌雄各12只)。待小鼠成長到12月齡和18月齡段,分別在相應的三個組別中隨機抽取部分小鼠(每組雌雄各8只,共96只)。系統(tǒng)評估3月齡、12月齡和18月齡小鼠的行為學。行為學評估內(nèi)容:感覺平衡運動能力(平衡木)、焦慮行為和自發(fā)探索活性(黑白巷任務、高架十字迷宮和曠場實驗)、學習記憶能力檢測(morris水迷宮和位置再認記憶)。(2)不良妊娠環(huán)境-產(chǎn)后應激模型:懷孕cd-1母鼠隨機分為二組(對照組和lps組)。lps組母鼠孕15-l7天時,每天給予腹腔注射lps(50μg/kg),對照組母鼠同時給予腹腔注射等容積生理鹽水。母鼠在子鼠斷奶后(出生3周)與之分開,在普通環(huán)境下喂養(yǎng)。在lps組母鼠中隨機抽取部分小鼠進行產(chǎn)后應激處理(方法同前)。待母鼠成長到15月齡時,在相應組別中隨機抽取小鼠,即對照組、lps組和lps應激組(每組各10只,共30只)進行行為學評估。(3)生前應激-生后社會環(huán)境改變模型:上述子鼠2月齡時,在lps處理的子鼠中隨機抽取部分小鼠分為二組,一組接受應激處理(方法同前),一組接受豐富環(huán)境處理(方法同前)。待子鼠成長到3月齡時,在相應組別中隨機抽取部分小鼠(每組雌雄各10只,共80只)進行系統(tǒng)行為學評估。(4)行為學結束后處死小鼠,分離海馬,采用免疫印跡檢測所有小鼠海馬的組蛋白去乙�；�2(hdac2)、突觸后致密物95(psd95)和突觸囊泡素(syn)相對含量變化情況。結果(1)青年期不同心理社會環(huán)境模型小鼠,老年對照組(18月齡)在運動協(xié)調(diào)能力、自發(fā)探索活性、mwm、位置再認成績均顯著降低,而焦慮性顯著增加,且表現(xiàn)出年齡相關性。應激和豐富環(huán)境對12月齡和18月齡小鼠均有影響,即應激加速小鼠上述行為學的改變,且對中年組小鼠作用更明顯;而豐富環(huán)境可以延緩小鼠的這種衰老相關性行為改變,且老年階段更明顯。(2)在不良妊娠環(huán)境-產(chǎn)后應激母鼠,lps應激組和lps組的上述行為學改變顯著,且前者損害的更加明顯。(3)在生前應激-生后環(huán)境改變的子鼠,僅LPS應激組(母親炎癥和應激處理)的體重、平衡木成績、自發(fā)探索能力顯著差于對照組,焦慮性顯著高于對照組;豐富環(huán)境處理也僅在黑白巷任務中出現(xiàn)焦慮緩解作用。(4)蛋白水平:a)在青年不同心理社會環(huán)境模型小鼠,與青年對照組相比,老年對照組小鼠HDAC2水平顯著增加,PSD95和Syn水平顯著降低,蛋白水平的改變表現(xiàn)出年齡相關性。在12月齡,與豐富環(huán)境組和對照組相比,應激組小鼠海馬HDAC2的相對含量顯著升高,Syn相對含量顯著減低;在18月齡,相對于應激組,僅豐富環(huán)境組小鼠海馬HDAC2相對含量顯著降低,PSD95和Syn相對含量顯著增高。b)在不良妊娠環(huán)境-產(chǎn)后應激母鼠,與對照組相比,LPS組和LPS應激組PSD95和Syn水平顯著降低,LPS應激組的HDAC2水平邊緣顯著性升高。c)在生前應激-生后環(huán)境改變的子鼠,LPS應激組PSD95相對含量顯著低于對照組,而HDAC2的升高和Syn的降低達到邊緣顯著性。Pearson相關性分析表明HDAC2水平升高與學習記憶能力負相關,PSD95及Syn水平升高則與學習記憶能力正相關。結論心理社會環(huán)境和/或妊娠期炎癥可加速CD-1小鼠衰老相關行為和病理生理的改變,并且孕期炎癥和慢性應激二者具有協(xié)同惡化作用,而豐富環(huán)境可以延緩這種衰老相關行為和病理生理的改變。此外,表觀遺傳修飾和突觸可塑性可能參與了這些改變過程。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16

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