本文關(guān)鍵詞：Dysbindin-1B毒性蛋白沉淀對精神分裂癥的致病機制研究

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【摘要】：精神分裂癥(schizophrenia)是一組病因未明的重性思維障礙類疾病,多在青壯年緩慢或亞急性起病,其遺傳度高達80%,終生患病率約為1%。精神分裂癥的發(fā)生受遺傳和社會等多因素影響,因未找到明確的病理診斷,并不屬于典型的神經(jīng)退行性疾病。DTNBP1是精神分裂癥主要的易感基因之一,被報道參與精神分裂癥的陰性癥狀和認知功能障礙。它編碼的dysbindin-1在人體內(nèi)存在3種異構(gòu)體dysbindin-1A、 1B、1C。已有遺傳學(xué)研究表明,在偏執(zhí)型精神分裂癥患者中,rs117610176的C位點使DTNBP-1b mRNA表達量升高。此外,dysbindin-1B,而不是dysbindin-1 A和-1C,有聚集成毒性蛋白沉淀傾向,并且在尸腦中發(fā)現(xiàn),dysbindin-1不僅自身聚集,而且能夠同與之相互作用的蛋白共聚集。然而,dysbindin-1B毒性聚集體的致病機制仍不清楚。由于dysbindin-1通常與多個蛋白組合成蛋白復(fù)合體發(fā)揮功能,而在腦內(nèi)主要以BLOC-1形式存在,我們猜想是否dysbindin-1B通過顯性負效應(yīng)方式影響B(tài)LOC-1復(fù)合體中與之直接相互作用的蛋白的表達和聚集狀態(tài)以及該蛋白復(fù)合體的功能,進而參與精神分裂癥的認知功能障礙。本研究利用人源特異性表達的dysbindin-1B+/+(Dys1B+/+)小鼠,觀察dysbindin-1B聚集體是否以顯性負效應(yīng)方式影響B(tài)LOC-1亞基表達和功能,并通過行為學(xué)實驗檢測小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力。首先我們發(fā)現(xiàn)在多個腦區(qū)中,BLOC-1復(fù)合體中與dysbindin-1相互作用的蛋白(muted, pallidin 和 sanpin)表現(xiàn)出RNA和可溶性蛋白水平下降。同時,這些亞基可與dysbindin-1B-myc共沉淀。隨后,對大腦皮層原代神經(jīng)元的功能學(xué)研究進一步顯示Dys1B+/+小鼠表現(xiàn)為囊泡轉(zhuǎn)運能力下降。最后,我們利用Morris水迷宮來檢測空間學(xué)習(xí)記憶能力,發(fā)現(xiàn)Dys1B+/+、Dys1B+/-、 Dys-/-小鼠較WT小鼠表現(xiàn)出不同程度的認知損傷,該結(jié)果同時通過Golgi染色得到分子水平的驗證。綜合以上結(jié)果,我們推測,dysbindin-1B毒性聚集體可能以顯性負效應(yīng)的方式破壞BLOC-1亞基的表達和聚集狀態(tài),并破壞BLOC-1的囊泡轉(zhuǎn)運能力,最終參與認知功能損傷。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.3

【相似文獻】

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1 楊微;Dysbindin-1B毒性蛋白沉淀對精神分裂癥的致病機制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

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本文編號：1154307