本文關(guān)鍵詞：母嬰分離對(duì)前額葉皮層髓鞘發(fā)育與認(rèn)知功能的影響

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【摘要】：嬰幼兒在生命早期階段面臨巨大的生存挑戰(zhàn)。期間,父母的關(guān)愛對(duì)嬰幼兒的生長(zhǎng)發(fā)育尤為重要。父母關(guān)愛被剝奪的早期經(jīng)歷,導(dǎo)致嬰幼兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育停滯,造成不可逆的永久性傷害。在我國(guó),“留守兒童”已經(jīng)成為一個(gè)突出的社會(huì)問題�！傲羰貎和庇捎谟H情缺失,心理健康方面存在陰影,表現(xiàn)出內(nèi)心封閉、情感冷漠、自卑懦弱、行為孤僻,缺乏愛心和社會(huì)交流的主動(dòng)性,有的脾氣暴躁、沖動(dòng)易怒,嚴(yán)重情況下導(dǎo)致精神障礙,這些均是前額葉皮層(Prefrontal cortex, PFC)功能異常的具體表現(xiàn),其神經(jīng)機(jī)制尚不清楚。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),髓鞘是由少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocyte, OL)包繞軸突形成的多層膜結(jié)構(gòu)。髓鞘對(duì)于動(dòng)作電位跳躍式傳遞非常重要。中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化具有巨大的可塑性,而這一可塑性受到環(huán)境因素和社會(huì)活動(dòng)的調(diào)節(jié)。研究表明,將小鼠單獨(dú)飼養(yǎng),會(huì)降低內(nèi)側(cè)前額葉皮層(Medial prefrontal cortex, mPFC)的髓鞘化水平,并損害nPFC相關(guān)功能。本研究擬采用大鼠母分隔離(Maternal separation, MS)模型,研究母嬰分離對(duì)mPFC早期髓鞘發(fā)育的影響及其分子機(jī)制,觀察與之相關(guān)的認(rèn)知功能改變。首先,我們檢測(cè)大鼠mPFC在不同年齡階段的髓鞘化水平。我們發(fā)現(xiàn),大鼠在剛出生時(shí)mPFC髓鞘化水平非常低,斷奶后髓鞘化水平迅速增加,并在成年時(shí)達(dá)到頂峰,進(jìn)入老年后又逐漸減少。這些結(jié)果表明,大鼠mPFC髓鞘化水平在整個(gè)生命周期中呈倒“U”型結(jié)構(gòu),同時(shí)也暗示mPFC的髓鞘可能在一定程度上參與mPFC功能的執(zhí)行。為了研究母嬰分離對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘發(fā)育與認(rèn)知功能的影響,新生大鼠被隨機(jī)地分為對(duì)照組(HC組)和母嬰分離組(MS組)。在出生后第21天(P21),通過免疫熒光染色,我們觀測(cè)到MS組mPFC髓鞘化水平顯著低于HC組。通過Western-bloting,我們進(jìn)一步證明MS組mPFC的髓鞘基本蛋白(Myelin basic protein, MBP)表達(dá)水平顯著低于HC組。這一現(xiàn)象不僅僅在雄鼠被發(fā)現(xiàn),雌鼠也有類似的現(xiàn)象。此外,我們利用電鏡觀察發(fā)現(xiàn),MS組mPFC的髓鞘厚度顯著薄于HC組,并且髓鞘呈松散狀態(tài),包裹不緊密,而軸突的直徑并無明顯差異。為了分析母嬰分離對(duì)mPFC髓鞘化的影響是否會(huì)持續(xù)到成年,我們檢測(cè)出P60成年大鼠mPFC的髓鞘化水平。結(jié)果表明,MS組即使到了成年,其mPFC的髓鞘化水平仍然不能恢復(fù)到正常水平。為了進(jìn)一步研究母嬰分離是否會(huì)影響其他腦區(qū)的髓鞘發(fā)育,我們檢測(cè)胼胝體、紋狀體和海馬的髓鞘發(fā)育情況。結(jié)果表明,與HC組相比,MS組在胼胝體、紋狀體和海馬的髓鞘化并未受到顯著影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘由OL形成,OL由少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(Oligodendrocyte precursor cell,OPC)分化而來,OPC的增殖和OL的成熟受到阻礙,是發(fā)生髓鞘缺陷的重要原因之一。通過BrdU體內(nèi)標(biāo)記實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn),母嬰分離的確抑制OPC的分裂和OL的成熟。最近研究表明,母親對(duì)嬰幼兒的關(guān)愛行為和早期應(yīng)激(Early life stress, ELS)都將影響子代DNA乙�；�。因此,我們推測(cè)母嬰分離影響mPFC髓鞘發(fā)育是通過調(diào)節(jié)DNA乙�；鶎�(dǎo)致的。眾所周知,組蛋白去乙�；�(Histone deacetylases, HDACs)參與DNA乙�；降恼{(diào)節(jié),同時(shí)也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成所必需的。我們發(fā)現(xiàn),母嬰分離降低HDAC1/2在mPFC中的表達(dá)水平,并激活抑制OPC分化的Wnt信號(hào)通路,從而導(dǎo)致mPFC髓鞘發(fā)育受阻。髓鞘在大腦執(zhí)行高級(jí)認(rèn)知功能過程中發(fā)揮著重要作用,髓鞘發(fā)育異常會(huì)引起多種神經(jīng)、精神疾病。鑒于髓鞘對(duì)行為的重要性,我們運(yùn)用行為學(xué)方法檢測(cè)mPFC依賴的行為學(xué)任務(wù)。我們發(fā)現(xiàn),母嬰分離損害mPFC的相關(guān)功能。母嬰分離對(duì)mPFC髓鞘化的影響是否是造成mPFC功能受損的原因?母嬰分離除了對(duì)OL的生成和髓鞘化產(chǎn)生影響外,還對(duì)大腦的神經(jīng)元發(fā)育和突觸連接有著深刻的影響,這些都將影響到mPFC的功能。為了證明該假設(shè),我們使用HDACs的抑制劑VPA處理新生大鼠,觀察VPA處理是否可以影響到mPFC的功能,VPA被認(rèn)為可以增加突觸的可塑性但會(huì)抑制OL的生成。結(jié)果表明,VPA處理會(huì)損害大鼠的認(rèn)知功能和社交能力。如前所述,HDACs被抑制可提高學(xué)習(xí)能力和突觸的可塑性,所以VPA對(duì)神經(jīng)元和突觸連接的影響不是損害大鼠認(rèn)知功能和社交能力的原因,而是由于VPA抑制髓鞘的發(fā)育。為了進(jìn)一步研究髓鞘化在mPFC功能中的作用,我們采用立體定位注射的方法特異性的注射L-溶血磷脂(LPC)到雙側(cè)mPFC,誘導(dǎo)mPFC脫髓鞘化。7天后我們發(fā)現(xiàn)注射LPC使]mPFC發(fā)生了嚴(yán)重的脫髓鞘化。行為學(xué)結(jié)果表明,LPC誘導(dǎo)脫髓鞘會(huì)損害大鼠的認(rèn)知功能和社交能力。由此可見,OL的分化及髓鞘化是mPFC發(fā)揮功能所必需的。同時(shí)也證明母嬰分離損害mPFC的相關(guān)功能,至少在一定程度上,是通過阻礙mPFC的髓鞘發(fā)育而導(dǎo)致的。綜上所述,母嬰分離嚴(yán)重影響mPFC髓鞘發(fā)育,并損害與之相關(guān)的功能。mPFC髓鞘化對(duì)mPFC功能的正常執(zhí)行是必需的。本工作對(duì)深入理解母嬰分離對(duì)大腦發(fā)育及認(rèn)知功能的危害具有重要理論意義。
【關(guān)鍵詞】：母嬰分離 前額葉皮層 髓鞘化 認(rèn)知功能
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749
【目錄】：

• 摘要3-6
• ABSTRACT6-11
• 縮略詞表11-16
• 第1章 引言16-27
• 1.1 概述16-18
• 1.2 調(diào)節(jié)髓鞘發(fā)育的蛋白分子和信號(hào)通路18-23
• 1.2.1 Sonic hedgehog(Shh)信號(hào)通路和BMP信號(hào)通路19
• 1.2.2 生長(zhǎng)因子信號(hào)在少突膠質(zhì)細(xì)胞分化中的作用19-20
• 1.2.3 細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和整合素在OPC分化和遷移中的作用20
• 1.2.4 Wnt信號(hào)通路20-21
• 1.2.5 Notch信號(hào)通路21
• 1.2.6 Lingo-1信號(hào)通路抑制OPC分化和髓鞘形成21
• 1.2.7 bHLH因子Olig1/221
• 1.2.8 MRF21-22
• 1.2.9 Zfp48822
• 1.2.10 Sip122
• 1.2.11 表觀遺傳和染色質(zhì)修飾調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育22-23
• 1.2.12 缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)23
• 1.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化的可塑性23-24
• 1.4 髓鞘缺陷相關(guān)疾病24-25
• 1.5 本課題的研究?jī)?nèi)容和創(chuàng)新之處25-27
• 1.5.1 研究?jī)?nèi)容25
• 1.5.2 創(chuàng)新之處25-27
• 第2章 大鼠mPFC髓鞘發(fā)育隨年齡的變化情況研究27-35
• 2.1 引言27-28
• 2.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法28-33
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物28
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)主要儀器28-29
• 2.2.3 主要試劑29-31
• 2.2.4 Western-blotting31-32
• 2.2.5 免疫組織化學(xué)32
• 2.2.6 數(shù)據(jù)分析32-33
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果33-34
• 2.3.1 大鼠mPFC髓鞘化水平隨年齡呈倒“U”型結(jié)構(gòu)33-34
• 2.4 本章小結(jié)與討論34-35
• 第3章 母嬰分離損害大鼠mPFC髓鞘發(fā)育35-47
• 3.1 引言35-37
• 3.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法37-39
• 3.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物37-38
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)主要儀器38
• 3.2.3 主要試劑38
• 3.2.4 Western-blotting38
• 3.2.5 免疫組織化學(xué)38
• 3.2.6 電鏡38-39
• 3.2.7 數(shù)據(jù)分析39
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果39-46
• 3.3.1 母嬰分離降低大鼠mPFC髓鞘化水平39-43
• 3.3.2 母嬰分離對(duì)mPFC髓鞘化的影響會(huì)持續(xù)到成年43
• 3.3.3 母嬰分離不會(huì)影響其他腦區(qū)的髓鞘發(fā)育43-46
• 3.4 本章小結(jié)與討論46-47
• 第4章 母嬰分離抑制OPC增殖和OL成熟47-54
• 4.1 引言47
• 4.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法47-48
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物47
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)主要儀器47
• 4.2.3 主要試劑47
• 4.2.4 Western-blotting47-48
• 4.2.5 免疫組織化學(xué)48
• 4.2.6 BrdU體內(nèi)標(biāo)記48
• 4.2.7 數(shù)據(jù)分析48
• 4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果48-53
• 4.3.1 母嬰分離升高mPFC中總的OPC數(shù)量并降低總的OL數(shù)量48-49
• 4.3.2 母嬰分離阻礙mPFC中OPC的增殖和OL的成熟49-51
• 4.3.3 母嬰分離不會(huì)影響胼胝體中總OL的數(shù)量51-52
• 4.3.4 母嬰分離不會(huì)影響胼胝體中OPC的增殖和OL的成熟52-53
• 4.4 本章小結(jié)與討論53-54
• 第5章 母嬰分離損害mPFC髓鞘發(fā)育是通過HDAC1/2依賴的途徑54-66
• 5.1 引言54-55
• 5.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法55-58
• 5.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物55
• 5.2.2 實(shí)驗(yàn)主要儀器55
• 5.2.3 主要試劑55
• 5.2.4 Western-blotting55
• 5.2.5 免疫組織化學(xué)55
• 5.2.6 熒光定量PCR55-58
• 5.2.7 VPA處理58
• 5.2.8 數(shù)據(jù)分析58
• 5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果58-65
• 5.3.1 母嬰分離降低mPFC中HDAC1/2的表達(dá)水平,并調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄58-59
• 5.3.2 VPA處理阻礙mPFC髓鞘發(fā)育59-61
• 5.3.3 VPA處理抑制mPFC中OL的生成61
• 5.3.4 母嬰分離和VPA處理均可激活Wnt信號(hào)通路61-65
• 5.4 本章小結(jié)與討論65-66
• 第6章 母嬰分離損害mPFC的功能66-74
• 6.1 引言66
• 6.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法66-68
• 6.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物66
• 6.2.2 實(shí)驗(yàn)主要儀器66-67
• 6.2.3 行為學(xué)實(shí)驗(yàn)67-68
• 6.2.4 數(shù)據(jù)分析68
• 6.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果68-73
• 6.3.1 母嬰分離導(dǎo)致焦慮自閉行為,并損害空間學(xué)習(xí)記憶能力68-71
• 6.3.2 母嬰分離損害幼鼠對(duì)新舊物體識(shí)別功能71-72
• 6.3.3 母嬰分離損害社交能力72-73
• 6.4 本章小結(jié)與討論73-74
• 第7章 髓鞘缺陷導(dǎo)致mPFC功能異常74-86
• 7.1 引言74
• 7.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法74-75
• 7.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物74
• 7.2.2 實(shí)驗(yàn)主要儀器74
• 7.2.3 主要試劑74
• 7.2.4 免疫組織化學(xué)74
• 7.2.5 行為學(xué)實(shí)驗(yàn)74
• 7.2.6 LPC立體定位注射74-75
• 7.2.7 數(shù)據(jù)分析75
• 7.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果75-85
• 7.3.1 VPA處理損害mPFC的功能75-80
• 7.3.2 LPC誘導(dǎo)mPFC脫髓鞘損害mPFC的功能80-85
• 7.4 本章小結(jié)與討論85-86
• 第8章 結(jié)論與展望86-92
• 8.1 結(jié)論86-91
• 8.1.1 大鼠mPFC髓鞘化水平隨年齡呈倒“U”型結(jié)構(gòu)86
• 8.1.2 母嬰分離降低mPFC髓鞘化水平86-87
• 8.1.3 母嬰分離阻礙mPFC中OPC的增殖和OL的成熟87-88
• 8.1.4 母嬰分離降低mPFC中HDAC1/2的表達(dá)水平88
• 8.1.5 母嬰分離和VPA處理均可激活Wnt信號(hào)通路88-89
• 8.1.6 母嬰分離損害mPFC的功能89
• 8.1.7 母嬰分離對(duì)mPFC功能的損害在一定程度上是通過抑制髓鞘發(fā)育89-91
• 8.2 展望91-92
• 致謝92-93
• 參考文獻(xiàn)93-104
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果104-105

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9 吳瓊芳;母嬰分離應(yīng)激對(duì)幼年大鼠學(xué)習(xí)與記憶及海馬NMDA受體亞基NR_1表達(dá)水平影響的研究[D];南昌大學(xué);2008年

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本文編號(hào)：1111364