本文關(guān)鍵詞：應(yīng)激性抑郁樣行為發(fā)生中海馬CA1區(qū)5-HT1B受體的作用及其機(jī)制研究

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【摘要】：抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及治療策略的研究一直受到神經(jīng)科學(xué)與醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注,并先后提出了多種學(xué)說。早先的單胺類遞質(zhì)失調(diào)假說對研究抑郁發(fā)生機(jī)制起到了重要作用,且臨床基于5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的抑郁癥治療也同樣取得了較好的效果。但隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)生并不能單純用5-羥色胺降低或失調(diào)來解釋,而有更多的研究證明谷氨酸及其受體在抑郁發(fā)生中也具有重要的作用,5-HT很可能通過對谷氨酸(Glutamic acid, Glu)能突觸的調(diào)節(jié)參與了抑郁發(fā)生。 有關(guān)5-羥色胺及其受體與抑郁癥的關(guān)系研究較多,但此前的研究主要集中在5-HT1A受體上,其次是5-HT7、5-HT2、和5-HT3受體,而5-HT1B受體(5-hydroxytryptamine receptor1B,5-HT1BR)則受到的關(guān)注較少。已有研究表明,5-HT1BR與藥物成癮,攻擊行為等關(guān)系密切。近期的研究則發(fā)現(xiàn)5-HT1BR也是抑郁癥病理中的一個重要靶點。 海馬與情感、情緒密切相關(guān),海馬是參與應(yīng)激反應(yīng)的重要腦區(qū)之一。慢性應(yīng)激可引起海馬結(jié)構(gòu)與功能改變。海馬內(nèi)有5-HT能神經(jīng)投射,也有5-HT1BR分布。雖然有研究表明5-HT1BR參與了抑郁發(fā)生,但海馬5-HT1BR在應(yīng)激性抑郁發(fā)生中發(fā)揮什么作用,是否調(diào)節(jié)海馬5-HT水平,是否對谷氨酸能突觸具有調(diào)節(jié)作用均不清楚。為了證明這一問題,本研究通過建立慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)抑郁模型,給CUMS大鼠海馬CA1區(qū)微量注射5-HT1BR激動劑CP93129及拮抗劑GR55562,測量大鼠體重變化率,并采用糖水偏愛測試、懸尾實驗等方法對大鼠進(jìn)行行為學(xué)檢測,運用高效液相色譜檢測海馬Glu和5-HT含量的變化,運用Western Blot檢測海馬NMDAR和AMPAR關(guān)鍵亞基的表達(dá)變化。結(jié)果顯示： 1、與對照組相比,CUMS組大鼠表現(xiàn)顯著的抑郁樣行為,體重增長率、糖水偏愛率極顯著下降,懸尾不動時間極顯著升高(n=10,P0.01)。海馬Glu水平顯著升高(n=8,P0.01),但海馬5-HT水平?jīng)]有顯著性差異(n=9, P0.05),NMDA受體NR2B亞基,AMPA受體GluR2/3亞基表達(dá)降低,PSD95表達(dá)明顯降低(n=6,P0.01)。 2、正常大鼠海馬微量注射5-HT1B R激動劑CP93129,并不影響動物的正常運動及其行為學(xué)表現(xiàn)(n=6,P0.05)。但海馬微量注射5-HT1BR激動劑CP93129卻能顯著改善CUMS誘發(fā)的抑郁樣行為,與CUMS組相比,注射CP93129的CUMS大鼠體重增長率、糖水偏愛率均顯著升高(n=8,P0.01,P0.01),懸尾不動時間極顯著降低(n=8,P0.01)；海馬Glu水平極顯著下降(11=8,P0.01),而海馬5-HT水平無顯著改變(n=8,P0.05)；NMDA受體NR2B亞基表達(dá)極顯著升高(n=6,P0.01),AMPA受體G1uR2/3亞基表達(dá)極顯著升高(n=6,P0.01),PSD95表達(dá)升高(n=6,P0.05)。 3、正常大鼠海馬微量注射5-HT1B R拮抗劑GR55562,不影響動物的正常運動及其行為學(xué)表現(xiàn)(n=6,P0.05)。但海馬微量注射5-HT1BR拮抗劑GR55562也能顯著改善CUMS誘發(fā)的抑郁樣行為,與CUMS組相比,注射GR55562的CUMS大鼠體重增長率、糖水偏愛率均顯著升高(n=9,P0.05,P0.01),懸尾不動時間顯著降低(n=9,P0.05)；海馬Glu水平無顯著改變(n=8,P0.05),而海馬5-HT水平極顯著升高(n=8,P0.01)；NMDA受體NR2B亞基表達(dá)極顯著升高(n=6,P0.01),AMPA受體GluR2/3亞基表達(dá)下降(n=6,P0.01),PSD95表達(dá)明顯升高(n=6,P0.01)。 以上結(jié)果表明,海馬5-HT1B受體在調(diào)節(jié)應(yīng)激性抑郁樣行為中起著重要作用。5-HT1BR激動劑的抗抑郁作用是通過降低Glu水平,提高NMDA受體NR2B亞基、AMPA受體GluR2/3亞基,以及PSD95表達(dá),調(diào)控谷氨酸能突觸實現(xiàn)的。5-HT1BR拮抗劑既可抑制5-HT1B突觸前自受體對5-HT的重吸收作用而提高海馬5-HT水平,也可調(diào)節(jié)谷氨酸NMDA受體NR2B亞基、AMPA受體GluR2/3亞基及PSD95表達(dá),顯著改善CUMS引起的抑郁樣行為�？梢�,海馬CA1區(qū)5-HT1B受體參與抑制應(yīng)激性抑郁的發(fā)生,其機(jī)制涉及5-HT能系統(tǒng)與谷氨酸能系統(tǒng)的相互作用。
【關(guān)鍵詞】：抑郁癥 海馬 5-HT1B 谷氨酸 NMDA受體 AMPA受體 PSD95
【學(xué)位授予單位】：陜西師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.4
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-8
• Table of contents8-10
• Abbreviation List10-11
• Part Ⅰ Introduction11-27
• 1.1 The background of depression11-13
• 1.1.1 Depression11
• 1.1.2 Chronic stress and depression11-12
• 1.1.3 Hippocampus and depression12-13
• 1.2 Mechanisms for depression13-17
• 1.2.1 Monoamine hypothesis13-15
• 1.2.2 Glutamate hypothesis15-16
• 1.2.3 Neuroplasticity hypothesis16-17
• 1.3 The role of serotonin (5-HT) in depression17-21
• 1.3.1 5-HT and depression17-19
• 1.3.2 5-HT1B receptor and depression19-21
• 1.4 The role of Glutamate (Glu) in depression21-24
• 1.4.1 Glutamate and depression21-22
• 1.4.2 NMDA and depression22-23
• 1.4.3 AMPA and depression23-24
• 1.5 Research significance and the goal of study24-27
• Part Ⅱ Materials and methods27-33
• 2.1 Animals27
• 2.2 Drugs and instruments27
• 2.3 Stereotaxic surgery and Microinjection27-28
• 2.4 Chronic Unpredictable Mild Stress (CUMS)28
• 2.5 Body Weight Test28
• 2.6 Behavioral Test28-30
• 2.6.1 Sucrose Preference Test (SP)29
• 2.6.2 Novelty Suppressed Feeding (NSF)29-30
• 2.6.3 Tail Suspension Test (TST)30
• 2.7 High Performance Liquid Chromatography (HPLC)30
• 2.8 Western Blot (WB)30-31
• 2.9 Statistical analyses method31-33
• Part Ⅲ Results33-43
• 3.1 Results of Body weight variation33-34
• 3.2 Results of Behavioral Test34-37
• 3.2.1 Sucrose Preference Test (SP)34-35
• 3.2.2 Novelty Suppressed Feeding (NSF)35-36
• 3.2.3 Tail Suspension Test (TST)36-37
• 3.3 Results of HPLC37-40
• 3.3.1 HPLC in 5-HT37-38
• 3.3.2 HPLC in Glu38-40
• 3.4 Results of WB40-43
• 3.4.1 WB in NR2B40-41
• 3.4.2 WB in GluR2/341-42
• 3.4.3 WB in PSD9542-43
• Part Ⅳ Discussion43-49
• 4.1 CUMS induced depression-like behaviors43-44
• 4.2 Hippocampal 5-HT1BR involves in the genesis of depression44-45
• 4.3 The mechanism of 5-HT1BR in depression45-49
• Conclusion49-51
• References51-61
• Acknowledgements61-63
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果63

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本文編號：1087847