本文關(guān)鍵詞：基于組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析的阿爾茲海默病研究

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【摘要】：阿爾茲海默病(AD, Alzheimer Disease)是一種神經(jīng)推行性疾病,在老年人群中發(fā)病率較高,對AD的科學(xué)探究具有重要意義。AD的外周血轉(zhuǎn)錄組研究對發(fā)現(xiàn)該疾病的早期診斷生物標(biāo)志物提供了重要幫助,AD的腦組織轉(zhuǎn)錄組研究可以幫助人們更加清楚理解它的疾病機(jī)理�？偨Y(jié)前人的AD相關(guān)研究經(jīng)驗,探索新發(fā)現(xiàn),構(gòu)建AD基因表達(dá)水平的在線數(shù)據(jù)庫將為更多研究者提供更加有意義的借鑒。首先,精確地解釋AD RNA轉(zhuǎn)錄組能夠幫助人們理解AD疾病的機(jī)理并且提供有效的生物標(biāo)志物。盡管AD的血液轉(zhuǎn)錄組已經(jīng)有公開的研究報道,然而白質(zhì)高信號(WMH, white matter hyperintensities)的效應(yīng)因素還未被考慮其中。此篇研究將納入WMH因素對AD疾病血液轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行深入探討。從全血提取的RNA進(jìn)行全基因組芯片實驗處理。在AD疾病組和對照組中一共有293個基因探針集被檢測到差異表達(dá),其中5個在WMH隊列狀態(tài)中也差異顯著。以這288個AD特異的基因探針集對受試對象進(jìn)行分組,敏感度和特異性分別能夠達(dá)到87.5%和90.5%。這288個基因探針集代表了188個基因,其中29個基因在此前的AD外周血研究中報道過,89個基因在此前的AD腦研究中報道過。受調(diào)控的血液轉(zhuǎn)錄組基因包括：MMP9, MME, TGFbl, CA4, OCLN, ATM, TGM3, IGFR2, NOV, RNF213, BMX, LRRN1, CAMK2G, INSR, CTSD, SORCS1, SORL1和TANC2。結(jié)論表明血液組織中特異于AD的RNA表達(dá)與WMH狀態(tài)無關(guān),并且其中存在一些與AD腦組織中差異表達(dá)情況相似的mRNA。第二,AD的腦轉(zhuǎn)錄組反映了基因表達(dá)水平上的主要疾病機(jī)理。然而,已經(jīng)有上千個基因被目前的研究報道在腦組織中失調(diào)表達(dá),這些研究中的一致性或差異性并沒有被認(rèn)真仔細(xì)地驗證過。為了這個目標(biāo),我們對AD和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的腦轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集進(jìn)行了綜合的調(diào)查研究。我們證明在AD中觀察到的基因失調(diào)頻數(shù)與失調(diào)的重現(xiàn)性高度相關(guān)�；谶@個觀察我們挑選了100個失調(diào)頻數(shù)最高的基因來闡述AD腦部的核心擾動。這些失調(diào)基因被其他幾組獨立的AD數(shù)據(jù)集所驗證。我們進(jìn)一步鑒定了12個表達(dá)水平和疾病進(jìn)程高度相關(guān)的基因。這些基因與AD疾病的相關(guān)性也通過了獨立數(shù)據(jù)集的驗證。有趣的是,我們發(fā)現(xiàn)這100個基因在受損傷較小的視覺皮層腦區(qū)(visual cortex region)有一個轉(zhuǎn)錄“緩沖墊”,這可能是對較小損傷腦區(qū)保護(hù)機(jī)制的一個重要組成部分。第三,闡明AD疾病分子水平的時間和空間進(jìn)程機(jī)制仍然是一個艱難的任務(wù)。為了促進(jìn)此領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn),我們整合了多種信息構(gòu)建成AlzBase數(shù)據(jù)庫,以便更好地理解AD發(fā)病機(jī)制過程中的基因功能。我們收集了以下多種類型的信息,包括AD和與其緊密相關(guān)的其它疾病(例如衰老以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病)中基因的失調(diào)信息、基因失調(diào)與AD嚴(yán)重程度的相關(guān)性、功能和調(diào)控信息層面豐富的注釋、基因與基因間相關(guān)性的網(wǎng)絡(luò)連接。另外,我們還提供了AlzBase數(shù)據(jù)庫中排名最前的基因的綜合概要信息。通過評估AlzBase審編的信息,研究者可以結(jié)合自己的研究,優(yōu)選出候選基因并且產(chǎn)生新的關(guān)于AD分子機(jī)理的假說。為了闡明AlzBase的實用性,我們檢驗了AD遺傳學(xué)研究得到的基因。它提示了上游遺傳變異和下游內(nèi)表型之間的聯(lián)系并且暗示這些基因在AD研究探索中可能有更高的優(yōu)先級。AlzBase是一個免費的在線數(shù)據(jù)庫,網(wǎng)址為http://alz.big.ac.cn/alzBase。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茲海默病 轉(zhuǎn)錄組 遺傳學(xué) 系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò) 數(shù)據(jù)庫
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院北京基因組研究所
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 致謝5-6
• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 專業(yè)詞匯中英文對照表10-14
• 引言14-16
• 第1章 研究背景16-24
• 1.1 阿爾茲海默病概述16-20
• 1.1.1 阿爾茲海默病的病理特征16-18
• 1.1.2 阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)理假說18-19
• 1.1.3 阿爾茲海默病的分子診斷研究19-20
• 1.2 阿爾茲海默病的轉(zhuǎn)錄組研究20
• 1.3 阿爾茲海默病的基因組研究20-21
• 1.4 阿爾茲海默病的整合數(shù)據(jù)庫進(jìn)展21-22
• 1.5 阿爾茲海默病的小鼠模型及藥物處理等研究22-24
• 第2章 數(shù)據(jù)和方法24-32
• 2.1 實驗數(shù)據(jù)24-26
• 2.1.1 實驗材料的采集和數(shù)據(jù)的獲取24
• 2.1.2 芯片實驗24
• 2.1.3 二代測序24-25
• 2.1.4 公共數(shù)據(jù)庫開放下載研究數(shù)據(jù)25-26
• 2.2 分析方法26-30
• 2.2.1 原始數(shù)據(jù)的預(yù)處理26
• 2.2.2 基因差異表達(dá)分析26-27
• 2.2.3 基因功能富集和調(diào)控路徑分析27
• 2.2.4 隊列研究的分類器27
• 2.2.5 基因共表達(dá)分析27-28
• 2.2.6 基因調(diào)控共模式分析28
• 2.2.7 衰老基因的選擇與聚類28
• 2.2.8 全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)28-29
• 2.2.9 基因的功能網(wǎng)絡(luò)(network)分析29
• 2.2.10 基因與表型相關(guān)性分析29-30
• 2.3 數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建30-32
• 2.3.1 數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)信息的搜集與處理30-31
• 2.3.2 數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建31-32
• 第3章 結(jié)果和討論32-68
• 3.1 排除WMH因素的AD相關(guān)血液差異RNA表達(dá)譜32-37
• 3.1.1 AD病人血液中差異RNA表達(dá)譜32-33
• 3.1.2 AD組與對照組的判別分類33-34
• 3.1.3 表達(dá)水平上改變最顯著的基因34
• 3.1.4 差異基因的功能和路徑34-35
• 3.1.5 聯(lián)合其他研究AD血液與腦轉(zhuǎn)錄組之比較35-36
• 3.1.6 44個重疊基因的細(xì)胞功能36-37
• 3.1.7 在AD血液和腦研究中都差異表達(dá)的基因37
• 3.2 阿爾茲海默病人腦組織中穩(wěn)健差異表達(dá)的基因37-45
• 3.2.1 基因失調(diào)的頻數(shù)與它的重現(xiàn)性高度相關(guān)37-38
• 3.2.2 AD中高頻數(shù)失調(diào)的基因的功能38-39
• 3.2.3 100個最高頻數(shù)失調(diào)表達(dá)的基因及其獨立數(shù)據(jù)集驗證39-41
• 3.2.4 這一百個基因與腦的發(fā)育和衰老高度相關(guān)41
• 3.2.5 與AD疾病嚴(yán)重程度高度相關(guān)的基因41-43
• 3.2.6 較小受損腦區(qū)存在轉(zhuǎn)錄“緩沖墊”43-45
• 3.2.7 AD中基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子45
• 3.3 阿爾茲海默病基因失調(diào)整合數(shù)據(jù)庫AlzBase45-55
• 3.3.1 AlzBase基因數(shù)據(jù)整合45-47
• 3.3.2 AlzBase基因的查詢47-48
• 3.3.3 AlzBase數(shù)據(jù)庫中的推薦候選基因48-49
• 3.3.4 AD遺傳學(xué)研究的推薦候選基因49-50
• 3.3.5 腦衰老和AD50-51
• 3.3.6 腦基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)和AD51-53
• 3.3.7 基因PLD3和MEF2C的重要作用和證據(jù)53
• 3.3.8 可能用于組別鑒定的報告基因53-55
• 3.4 AD的全基因組關(guān)聯(lián)分析55-62
• 3.4.1 AD和MCI單位點SNP關(guān)聯(lián)結(jié)果及比較55-56
• 3.4.2 AD的全基因組關(guān)聯(lián)SNPs和相關(guān)表型的權(quán)重網(wǎng)絡(luò)56-57
• 3.4.3 AD和MCI生物途徑集合的SNPs關(guān)聯(lián)結(jié)果及比較57-58
• 3.4.4 AD和MCI新發(fā)現(xiàn)SNV關(guān)聯(lián)位點的分析58-62
• 3.5 早發(fā)型AD與晚發(fā)型AD轉(zhuǎn)錄組之比較62-68
• 3.5.1 EOAD和LOAD差異表達(dá)基因的情況62-63
• 3.5.2 EOAD和LOAD的DEGs基因富集情況之比較63-66
• 3.5.3 EOAD和LOAD排名靠前的差異表達(dá)基因66-68
• 第4章 結(jié)論68-70
• 參考文獻(xiàn)70-82
• 附錄82-130
• 附圖82-88
• 附表88-130
• 作者簡介及在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果130-131

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 Guangchun Han;Jiya Sun;Jiajia Wang;Zhouxian Bai;Fuhai Song;Hongxing Lei;;Genomics in Neurological Disorders[J];Genomics,Proteomics & Bioinformatics;2014年04期

2 Jiya Sun;Yuyun Pan;Xuemei Feng;Huijuan Zhang;Yong Duan;Hongxing Lei;;iBIG:An Integrative Network Tool for Supporting Human Disease Mechanism Studies[J];Genomics, Proteomics & Bioinformatics;2013年03期

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本文編號：1076077