體內(nèi)外研究CXCL1誘導(dǎo)以caspase-3為依賴的微管相關(guān)蛋白Tau的剪切
本文關(guān)鍵詞：體內(nèi)外研究CXCL1誘導(dǎo)以caspase-3為依賴的微管相關(guān)蛋白Tau的剪切
更多相關(guān)文章： CXCL1/CXCR2 Tau蛋白 Tau截?cái)?/b> 阿爾茨海默氏病 半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3
【摘要】：[目的]微管相關(guān)蛋白Tau的截?cái)嘧饔帽灰暈榘柎暮Ｄ喜?AD)的早期事件,同時(shí)也被認(rèn)為在散發(fā)性AD中起主要的致病作用。但是,AD中引起Tau蛋白截?cái)嘧饔玫闹虏∫蛩厝匀恢跎�。其�?作為AD病理變化中的早期事件,中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥已經(jīng)被認(rèn)為在AD的病變中起了重要的作用。促炎性趨化因子CXCL1和它的配體CXCR2已經(jīng)被檢測(cè)到在AD病人中有非正常的高表達(dá),而且在神經(jīng)元細(xì)胞中能促進(jìn)Tau蛋白的磷酸化,但是,對(duì)于CXCR2是否能促進(jìn)Tau蛋白的截?cái)嘧饔?目前尚不清楚。[方法]我們分別培養(yǎng)了短時(shí)間和長(zhǎng)時(shí)間的原代小鼠皮層和海馬神經(jīng)元細(xì)胞,CXCL1刺激細(xì)胞后檢測(cè)是否會(huì)引起caspase-3的激活和Tau蛋白的截?cái)嘧饔�。同時(shí),我們還制備了包含空載體和CXCL1的慢病毒顆粒,并將其分別注入成年小鼠(5-10months old)和老年小鼠(15-18 months old)的海馬齒狀回區(qū)域,目的是為了體內(nèi)驗(yàn)證CXCL1是否能誘導(dǎo)Tau蛋白的截?cái)嘧饔谩結(jié)果]在本研究中,我們證明了CXCL1,為趨化因子受體CXCR2的特異性配體,在長(zhǎng)期培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中能誘導(dǎo)Tau蛋白在Asp421位點(diǎn)的剪切,同時(shí)這個(gè)剪切過程是由caspase-3介導(dǎo)的。值得注意的是,Tau蛋白的剪切會(huì)沿著神經(jīng)元細(xì)胞突起形成靜脈曲張的念珠樣節(jié)或珠子,這種Tau蛋白的非正常分布從未被報(bào)道過。然后,又進(jìn)行了機(jī)理性的分析,我們發(fā)現(xiàn)CXCL1能在短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)GSK3β的激活和Tau的過度磷酸化,這個(gè)過程先于而且是CXCL1誘導(dǎo)caspase-3激活和Tau蛋白的截?cái)嗨仨毜�。此�?在年老的老鼠而不是年輕的老鼠海馬內(nèi)注射慢病毒CXCL1能誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞中Tau蛋白的截?cái)嗪涂臻g記憶障礙。[結(jié)論]我們的數(shù)據(jù)揭示了CXCR2在AD發(fā)病中的新的作用機(jī)理,并建議以CXCR2為研究靶點(diǎn)可能為AD和其他Tau相關(guān)的疾病提供良好的治療作用。
【關(guān)鍵詞】：CXCL1/CXCR2 Tau蛋白 Tau截?cái)?/strong> 阿爾茨海默氏病 半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3
【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：
- 縮略詞表5-9
- 中文摘要9-11
- 英文摘要11-13
- 前言13-21
- 1. 阿爾茨海默病13-19
- 2. 神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病發(fā)病中的作用19-20
- 3. 研究目的20-21
- 材料與方法21-52
- 1. 材料21-27
- 2. 方法27-52
- 結(jié)果52-80
- 討論80-83
- 結(jié)論83-84
- 參考文獻(xiàn)84-94
- 綜述94-101
- 參考文獻(xiàn)99-101
- 攻讀學(xué)位期間獲得的學(xué)術(shù)成果101-102
- 致謝102-103
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，本文編號(hào)：1064411
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