本文關(guān)鍵詞：大鼠不同腦區(qū)AD-相關(guān)蛋白的表達(dá)特征及其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時的改變

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【摘要】：背景：阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主要臨床特征,神經(jīng)元內(nèi)形成的以過度磷酸化tau蛋白為主要成分的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles, NFTs)、神經(jīng)元外由β-淀粉樣蛋白(β-amyloid pepitide, Aβ)聚積成老年斑(Senile plaques, SP)為其主要病理特征,同時伴有突觸丟失。AD發(fā)病過程中,NFTs與SP累及的腦區(qū)具有選擇性、并隨病程的延長而擴(kuò)展。如,在AD病變早期(Braak分期的I、II期)NFTs最早出現(xiàn)在內(nèi)嗅皮層,在Ⅲ、Ⅳ期則廣泛分布于內(nèi)嗅皮層并累及海馬CA1區(qū),至V、VI期在新皮層的廣泛區(qū)域可見NFTs。SP的沉積首先出現(xiàn)在新皮質(zhì),然后是顳葉,最后出現(xiàn)在海馬等區(qū)域。AD患者腦內(nèi)突觸丟失的嚴(yán)重程度與同一腦區(qū)NFTs的數(shù)量高度正相關(guān),突觸蛋白(突觸前后膜蛋白、突觸囊泡蛋白)的減少與臨床癡呆程度密切相關(guān)。在AD發(fā)病過程中,海馬是NFTs、SP、突觸丟失累及最為嚴(yán)重的腦區(qū),而小腦受累程度最輕、時間最晚。為什么在AD發(fā)病過程中小腦受累程度最輕、時間最晚?這一問題引起了我們的關(guān)注。糖原合酶激酶-3β(Glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)和蛋白磷酸酯酶2A (Protein phosphoesterase, PP2A)是調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化水平的重要激酶和酯酶；Ap是由淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein, APP)在p、γ分泌酶的作用下的分解產(chǎn)物。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic reticulum, ER)應(yīng)激與AD發(fā)病密切相關(guān),ER應(yīng)激能影響tau蛋白磷酸化及Ap產(chǎn)生。因此,本研究進(jìn)一步研究了在ER應(yīng)激條件下,不同腦區(qū)tau蛋白及其磷酸化水平、Ap水平、突觸相關(guān)蛋白及相關(guān)分子的變化。 目的：比較正常SD大鼠不同腦區(qū)(顳葉皮層、額葉皮層、海馬、小腦)tau蛋白總水平及特定位點(diǎn)的磷酸化水平、APP及Aβ水平、突觸相關(guān)蛋白水平；并觀察ER應(yīng)激后上述分子在不同腦區(qū)的表達(dá)變化及可能機(jī)制。 方法：免疫印跡、免疫組化技術(shù)結(jié)合特異性抗體顯示SD大鼠(雄,4月齡)不同腦區(qū)特定蛋白的水平及分布,包括tau蛋白及特定位點(diǎn)磷酸化的tau蛋白,APP及磷酸化的APP (p-APP),突觸相關(guān)蛋白[α氨基羥甲基惡唑丙酸(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA)受體.-GluR1, GluR2, N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic Receptor, NR)-NR1, NR2A,NR2B,突觸后密度蛋白95(Postsynaptic density protein95, PSD95),突觸蛋白1(Synapsin1)],以及GSK-3β、PP2A、絲裂原活化蛋白激酶家族(Mitogen-actived proein kinases, MAPKs)等。并通過神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein, GFAP)免疫組化染色顯示星型膠質(zhì)細(xì)胞、離子鈣接頭蛋白(Ionized calcium binding adaptor molecule1, Ibal)染色顯示小膠質(zhì)細(xì)胞。酶聯(lián)免疫吸附法檢測不同腦區(qū)Aβ40、Aβ42水平及其比率。ER應(yīng)激誘導(dǎo)劑依霉素(Tunicamycin, TM,10μ1,50μM)通過左側(cè)側(cè)腦室(前囟后0.8mm、旁開1.5mm、深3.8-4.0mm)注射入SD大鼠側(cè)腦室中,48h取材。 結(jié)果：正常SD大鼠顳葉皮層、額葉皮層、海馬、小腦的tau總水平無差異,而且TM注射48小時后,上述腦區(qū)的tau蛋白總水平無顯著變化。tau蛋白Ser198/199/202、Thr205、Ser214、Ser262位點(diǎn)的磷酸化水平在正常SD大鼠顳葉皮層、額葉皮層、海馬、小腦之間無差異。TM注射48小時后,tau蛋白Ser198/199/202磷酸化水平在顳葉皮層、額葉皮層和海馬明顯上升,在小腦無變化；hr205、Ser214位點(diǎn)磷酸化水平在顳葉皮層、額葉皮層明顯上升,在海馬、小腦無變化；Ser262位點(diǎn)的磷酸化水平僅在海馬明顯上升。 正常SD大鼠顳葉皮層、額葉皮層的tau蛋白Ser404和Ser422位點(diǎn)磷酸化水平明顯高于海馬、小腦；而且TM注射48小時后Ser404和Ser422位點(diǎn)磷酸化水平在顳葉皮層和額葉皮層明顯上升,而在小腦和海馬無變化。 正常SD大鼠小腦tau蛋白在Ser396、Thr231和Ser202/Thr205位點(diǎn)磷酸化水平明顯低于顳葉皮層、額葉皮層和海馬,而且TM注射48小時后,小腦Ser396、Thr231位點(diǎn)磷酸化水平無變化。TM注射48小時后,tau蛋白Ser396位點(diǎn)的磷酸化水平在顳葉皮層和額葉皮層顯著上升；Thr231位點(diǎn)的磷酸化水平在額葉皮層和海馬顯著上升；Ser202/Thr205位點(diǎn)的磷酸化水平在上述四個腦區(qū)均明顯上升。同時免疫組化也進(jìn)一步驗(yàn)證了tau蛋白在Ser396、Thr231、Ser404位點(diǎn)的磷酸化水平在TM注射前后在四個腦區(qū)的變化。 正常SD大鼠顳葉皮層、額葉皮層、海馬、小腦的總APP水平無差異,p-APP在小腦和海馬水平明顯低于顳葉皮層和額葉皮層,且在額葉皮層的水平低于顳葉皮層,另其分子量為～72KDa處在小腦的表達(dá)水平明顯低于另三個腦區(qū)；正常SD大鼠顳葉皮層、額葉皮層、海馬、小腦的Aβ40水平和Aβ40/Aβ42無差異,但小腦Aβ42的水平明顯低于顳葉皮層、額葉皮層；Aβ的十七聚體4G8在小腦和海馬的水平明顯低于顳葉皮層、額葉皮層。TM注射48小時后,顳葉皮層、額葉皮層、海馬、小腦的Aβ40、Aβ42水平和Aβ40/Aβ42均無變化。 正常SD大鼠小腦的GluR2、NR1、NR2A、NR2B和PSD95明顯低于顳葉皮層、額葉皮層、海馬,小腦的突觸蛋白1(Synapsin1)水平明顯低于顳葉皮層,且小腦、海馬的GluRl水平明顯高于顳葉皮層、額葉皮層。 正常SD大鼠顳葉皮層、額葉皮層、海馬、小腦的磷酸化蛋白激酶樣的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(Protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase, PERK)、磷酸化肌醇需酶1(Inositol requiring1, IRE1)水平無差異,小腦的激活轉(zhuǎn)錄因子6(Activating transcription factor6,ATF6)磷酸化水平低于另三個腦區(qū),小腦的免疫球蛋白結(jié)合蛋白(Immunoglobulin-binding protein, Bip)水平高于另三個腦區(qū)。TM注射48小時后大鼠顳葉皮層、額葉皮層和海馬的Bip、磷酸化PERK (p-PERK)、磷酸化IRE1(p-IREl)水平增高,額葉皮層和海馬的磷酸化ATF6(p-ATF6)水平增高,上述ER應(yīng)激標(biāo)志分子在小腦無改變。同時免疫組化也進(jìn)一步驗(yàn)證了Bip和p-IRE1在TM注射前后在顳葉皮層、額葉皮層和海馬的變化。 正常SD大鼠小腦的GSK-3β水平低于另三個腦區(qū),而在Ser9和Tyr216位點(diǎn)磷酸化的GSK-3β水平與另三個腦區(qū)無差異；小腦和海馬的Tyr307位點(diǎn)磷酸化的PP2Ac水平、去甲基化的PP2Ac (DM-PP2Ac)水平低于顳葉皮層和額葉皮層；細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracelluar-signal regulated protein kinase, ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、P38、p-P38在顳葉皮層、額葉皮層、海馬、小腦的水平無差異,小腦區(qū)的磷酸化ERK (p-ERK)水平低于另三個腦區(qū)。TM注射48小時后,除小腦外,顳葉皮層、額葉皮層、海馬的GSK-3β被激活,四個腦區(qū)的總PP2A、Y307-PP2Ac、DM-PP2Ac均無明顯變化；顳葉皮層、額葉皮層、海馬的p-ERK水平明顯下降,而小腦無變化；p-JNK在顳葉皮層、額葉皮層的水平明顯上升,在小腦和海馬的水平無變化；p-P38在四個腦區(qū)的水平均無變化。 TM注射48小時后,星型膠質(zhì)細(xì)胞在顳葉皮層、額葉皮層、海馬以及海馬的CA1、CA3、CA4和DG區(qū)的染色變深,細(xì)胞胞體明顯增大,除DG區(qū)外其它腦區(qū)的細(xì)胞數(shù)均明顯增多；小膠質(zhì)細(xì)胞僅在DG區(qū)的細(xì)胞數(shù)明顯增多,細(xì)胞胞體在所有觀察腦區(qū)明顯增加。 結(jié)論：與另三個腦區(qū)相比,無論是生理狀態(tài)還是TM誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下,小腦的磷酸化tau蛋白和p-APP水平均處于較低水平；同時,小腦對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑不敏感。我們的研究結(jié)果部分解釋了為什么小腦區(qū)不易形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑。此外,小腦區(qū)的GluR2, NR1,NR2A, NR2B和PSD95亦呈低水平表達(dá),可能與小腦在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮的作用比較有限有關(guān)。ER應(yīng)激后,顳葉、額葉皮層磷酸化tau蛋白在Ser396、Thr231位點(diǎn)顯著上升、突觸相關(guān)蛋白無顯著變化；顳葉皮層、顎葉皮層和海馬星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活；而海馬tau蛋白磷酸化水平在多位點(diǎn)顯著上升、突觸相關(guān)蛋白顯著減少,其機(jī)制涉及ER應(yīng)激相關(guān)標(biāo)記分子水平上升、GSK-3β與JNK的激活等。 背景：在發(fā)病早期AD患者神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)tau蛋白過度磷酸化、Ap產(chǎn)生過多的同時,神經(jīng)元突觸數(shù)量已顯著減少。神經(jīng)元突觸是神經(jīng)元之間建立信息交流的主要結(jié)構(gòu),結(jié)合電鏡、免疫細(xì)胞化學(xué)、生物化學(xué)等技術(shù),研究者通過腦組織活檢發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病后的2-4年里,患者顳葉、額葉突觸數(shù)量減少25-35%,平均每個神經(jīng)元丟失15-35%的突觸；海馬突觸數(shù)量減少最為顯著,大約有44-55%的突觸丟失；枕葉皮質(zhì)突觸數(shù)量減少最輕；隨著病程進(jìn)展,突觸丟失不斷增加。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)突觸丟失的嚴(yán)重程度與同一腦區(qū)神經(jīng)元纖維纏結(jié)的數(shù)量高度正相關(guān)；有關(guān)突觸丟失與老年斑數(shù)量之間關(guān)系的研究結(jié)果并不一致。除突觸數(shù)量減少外,AD患者腦內(nèi)突觸蛋白(突觸前后膜蛋白、突觸囊泡蛋白)的減少與臨床癡呆程度密切相關(guān)。在第一部分實(shí)驗(yàn)中我們觀察到ER應(yīng)激后海馬突觸相關(guān)蛋白顯著減少；本課題組付政祺等人曾觀察到側(cè)腦室注射TM(10μl,50μM,45h)可誘導(dǎo)大鼠空間記憶障礙,那么ER應(yīng)激誘導(dǎo)劑TM側(cè)腦室注射后還可以引起大鼠哪些行為學(xué)改變?TM誘導(dǎo)大鼠發(fā)生空間記憶障礙可能的分子基礎(chǔ)是什么?本實(shí)驗(yàn)將回答這兩個問題。 目的：研究SD大鼠側(cè)腦室注射TM后,通過電跳臺、曠場、強(qiáng)迫游泳、高架十字迷宮等實(shí)驗(yàn)檢測大鼠有否記憶障礙、自發(fā)活動、焦慮及抑郁等行為學(xué)改變；同時檢測與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的CREB信號分子以探討其可能的分子機(jī)制。 方法：本實(shí)驗(yàn)對SD大鼠進(jìn)行側(cè)腦室立體定位注射TM誘導(dǎo)ER應(yīng)激(模型復(fù)制同第一部分),并于TM注射后24h和48h應(yīng)用電跳臺、曠場、強(qiáng)迫游泳、高架十字迷宮等實(shí)驗(yàn)進(jìn)行行為學(xué)檢測；然后,采用Nissl染色檢測大鼠顳葉皮層、額葉皮層、小腦和海馬的神經(jīng)元數(shù)量,通過Golgi染色和免疫印跡等檢測海馬樹突棘數(shù)量及分類、谷氨酸受體和突觸相關(guān)蛋白的水平、CREB等相關(guān)信號分子的變化,通過免疫組織化學(xué)染色和免疫熒光染色檢測CREB在不同區(qū)域的分布及與GSK-3β的關(guān)系等。 結(jié)果：電跳臺實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TM注射24h和48h后SD大鼠出現(xiàn)記憶障礙；曠場實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),TM誘導(dǎo)24h和48h后均出現(xiàn)了自發(fā)活動增加的現(xiàn)象；高架十字迷宮檢測發(fā)現(xiàn)TM誘導(dǎo)24h和48h后大鼠在開放臂所處時間和次數(shù)明顯高于對照組。TM注射組與對照組大鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中無顯著性差異。上述行為學(xué)結(jié)果與課題組前期結(jié)果提示：TM側(cè)腦室注射后,大鼠出現(xiàn)記憶障礙、探究行為增加。為進(jìn)一步研究TM誘導(dǎo)大鼠空間記憶障礙的機(jī)制,我們通過Nissl染色發(fā)現(xiàn)TM注射后大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量減少14%,而DG區(qū)、CA3和CA4以及顳葉皮層、額葉皮層、小腦神經(jīng)元數(shù)量無改變。Golgi染色顯示TM注射后僅見海馬的DG區(qū)樹突棘數(shù)量減少,而CA1、CA3區(qū)樹突棘數(shù)量無變化；蘑菇型樹突棘數(shù)量在CA1、CA3和DG區(qū)明顯下降,而細(xì)長型樹突棘數(shù)量在CA1區(qū)明顯減少、但在CA3區(qū)和DG區(qū)則明顯增多。 通過免疫印跡檢測發(fā)現(xiàn)海馬的GluR2、Synpsinl、PSD95在TM注射后明顯下降；我們在第一部分實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)除GSK-3β激活外,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)磷酸化的ERK水平下降；本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PP1水平和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5(Cdk5)水平上升(p25/35),CREB在Ser129位點(diǎn)的磷酸化水平升高而Ser133位點(diǎn)的磷酸化水平下降。 免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)Ser133位點(diǎn)磷酸化的CREB(pSer133-CREB)主要分布在海馬DG區(qū),在CA1、CA3和CA4區(qū)呈散在分布,且著色很淡；TM誘導(dǎo)后主要表現(xiàn)為DG區(qū)的表達(dá)明顯降低。Serl29位點(diǎn)磷酸化的CREB(pSer129-CREB)在海馬的CA1、CA3和DG區(qū)分布較多且著色較深,TM誘導(dǎo)后于海馬的CA1、CA3、CA4和DG區(qū)均明顯增多,著色增深。免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)TM誘導(dǎo)后可致皮層和海馬的pSer133-CREB在核內(nèi)分布減少而pSerl29-CREB在核內(nèi)分布增多,兩者在胞漿與GSK-3β存在共定位。 結(jié)論：TM可以誘導(dǎo)記憶障礙,除了與海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量下降外有關(guān)外,DG區(qū)樹突棘數(shù)量減少、海馬蘑菇型樹突棘數(shù)量減少以及突觸相關(guān)蛋白GluR2、Synpsinl、PSD95的下降可能在其中起著重要作用；其分子機(jī)制可能涉及Cdk5、ERK/CREB或GSK-3β/CREB等。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 不同腦區(qū) 過度磷酸化 tau蛋白 β-淀粉樣蛋白 谷氨酸受體 星形膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞 阿爾茨海默病 記憶障礙 突觸蛋白 樹突棘 環(huán)—磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CREB) ERK GSK-3β
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 中文摘要6-12
• Abstract12-19
• 第一部分 正常和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激大鼠不同腦區(qū)tau、Aβ、谷氨酸受體及相關(guān)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)特征及意義19-69
• 前言19-23
• 材料和方法23-35
• 結(jié)果35-57
• 討論57-61
• 小結(jié)61-62
• 參考文獻(xiàn)62-69
• 第二部分 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷大鼠記憶及相關(guān)分子機(jī)制69-106
• 前言69-72
• 材料和方法72-79
• 結(jié)果79-97
• 討論97-100
• 小結(jié)100-101
• 參考文獻(xiàn)101-106
• 總結(jié)106-107
• 本論文的主要創(chuàng)新點(diǎn)107
• 下一步研究計劃107-108
• 綜述1 小腦與阿爾茨海默病108-125
• 參考文獻(xiàn)117-125
• 綜述2 Melatonin in Alzheimer's Disease(abstract)125-127
• 附錄一 文中主要英文縮寫127-129
• 附錄二 博士期間獲得的主要獎勵129
• 附錄三 博士期間論文發(fā)表情況129-130
• 附錄四 博士期間參與的國家自然科學(xué)基金130
• 附錄五 博士期間參與的學(xué)術(shù)活動130-131
• 致謝131-132

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3 本報特約撰稿人 陸志城;用大鼠還是用小鼠？[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2004年

4 張?zhí)煨?克隆大鼠意義重大[N];中國醫(yī)藥報;2003年

5 記者 藍(lán)建中;日本研究:骨髓移植使大鼠血管“返老還童”[N];新華每日電訊;2010年

6 記者 姜澎;聰明大鼠 解密大腦記憶功能[N];文匯報;2009年

7 萬姍姍　記者 王春;轉(zhuǎn)基因“聰明大鼠”學(xué)得快記得牢[N];科技日報;2009年

8 記者 曹繼軍 顏維琦 通訊員 孫國根;大鼠基因功能圖譜被成功繪制[N];光明日報;2014年

9 記者 白毅 通訊員 孫國根;大鼠基因功能圖譜繪制成功[N];中國醫(yī)藥報;2014年

10 記者 孫國根;將大鼠基因的功能“對號入座”[N];健康報;2014年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 付德明;氯沙坦對慢性心力衰竭大鼠β_1腎上腺素能受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與心功能的調(diào)節(jié)及其機(jī)制研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2009年

2 楊少兵;N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基鎮(zhèn)痛疫苗應(yīng)用于大鼠的安全性評價[D];華中科技大學(xué);2009年

3 蓋建芳;低出生體重對大鼠腎臟和血壓的影響及機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2009年

4 史敏;慢性間歇性低壓低氧抗大鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎作用及其免疫學(xué)機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

5 安平;柴夏煎對甲亢大鼠的影響及作用機(jī)理研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2005年

6 周宜;從大鼠性周期的分子變化探討柴胡止血液的作用[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2005年

7 張慶紅;白細(xì)胞介素2和雌激素受體在大鼠垂體前葉的相互關(guān)系研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2000年

8 張海峰;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植對大鼠急性肝功能衰竭治療作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2007年

9 常薪霞;鹽酸小檗堿對高脂飲食誘導(dǎo)的SD大鼠非酒精性脂肪肝的療效及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

10 頊紅雨;早期應(yīng)激對海馬學(xué)習(xí)、記憶功能的作用和機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2012年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李寧;鉛、鎘、鉻、汞對大鼠聽力的損傷及銅、錳、鋅、硒的保護(hù)作用研究[D];山東大學(xué);2008年

2 王瑩;慢性腎衰竭大鼠全段甲狀旁腺激素與心肌肌鈣蛋白的相關(guān)性分析[D];山西醫(yī)科大學(xué);2008年

3 鄧旭輝;養(yǎng)精種子湯對缺氧雄性大鼠生殖機(jī)能的影響[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2008年

4 夏長青;活血降脂靈對早期動脈粥樣硬化大鼠的抗氧化應(yīng)激作用研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2009年

5 王海燕;運(yùn)動對SD大鼠與GK大鼠骨骼肌中COUP-TF Ⅰ與COUP-TFⅡ基因表達(dá)的影響[D];華東師范大學(xué);2010年

6 吉星;知母提取物的成分分析及對T2DM大鼠干預(yù)代謝組學(xué)初探[D];廣東藥學(xué)院;2010年

7 曾志;促紅細(xì)胞生成素對新生大鼠缺氧缺血性腦損傷神經(jīng)保護(hù)作用的研究[D];暨南大學(xué);2011年

8 汪春彥;金蕎麥對克雷伯桿菌肺炎大鼠的保護(hù)作用及其機(jī)制[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

9 王媛媛;胡蘆巴總皂苷對大鼠脂肪肝的預(yù)防作用[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2005年

10 徐莉;康復(fù)訓(xùn)練對腦梗死大鼠大腦可塑性機(jī)制的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

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本文編號：1055436