發(fā)布時間：2018-12-18 16:43

【摘要】：研究背景及目的：腦卒中具有高致殘率、高病死率、高復發(fā)率的特點，是危害人類生命健康的三大疾病之一。腦梗死在腦卒中占有較高的比例。目前腦梗死最主要的治療方法為溶栓治療及抗血小板聚集治療，而抗血小板聚集治療在腦梗死的急性期治療及二級預防中占有更重要的地位。然而，部分患者雖長期、規(guī)律的服用抗血小板藥物，卻仍然有卒中復發(fā)的風險。目前，氯吡格雷已經成為目前最廣泛應用于臨床的抗血小板藥物之一，但有文獻報道，4-30%的患者服用氯吡格雷無效，此種現(xiàn)象2003年被學者稱為“氯吡格雷抵抗”。但氯吡格雷抵抗的發(fā)生的機制目前尚不完全清楚，大量研究顯示：氯吡格雷的抗血小板療效可能與其代謝及作用過程中的基因多態(tài)性、患者的基礎病及合并他汀類降脂藥等藥物之間的相互作用相關。本研究試圖通過氯吡格雷藥物代謝及作用過程的基因多態(tài)性、患者的基礎病以及合并應用他汀類藥物等對氯吡格雷治療急性缺血性卒中有效性的影響作一分析和討論。 研究內容及研究方法：1.患者資料：收集2011年8月至2012年7月我院神經內科收治的發(fā)病在72小時以內的急性腦梗死患者。入組標準及排除標準略。2.方法：隨機入組，共篩選出動脈硬化性腦血栓形成259例住院患者（男171例，女88例）。給予氯吡格雷75mg/天，治療前簽署知情同意書。治療開始前及治療后7天檢測ADP誘導的血小板聚集試驗，應用血小板聚集率的下降差值來評估氯吡格雷療效。PCR技術、基因試劑盒和基因序列測定CYP2C19(636GA,681GA)、CYP3A4(894CT)、P2Y12(34CT,52GT)多態(tài)性。治療前、治療后14、90，180天檢測NIHSS和MRS評分。統(tǒng)計方法：兩組比較用獨立t檢驗，兩組以上采用單因素方差分析，獨立危險因素預測應用多元回歸分析。 研究結果：應用氯吡格雷治療前后，攜帶CYP2C19無功能等位基因（*2，*3）的患者ADP誘導的血小板聚集率的下降差值較未攜帶CYP2C19無功能等位基因（*2，*3）的患者的血小板聚集率的下降差值明顯減少(p=0.020，0.016)。在治療開始后行MRS評分，，統(tǒng)計分析后示3，6個月未攜帶無功能等位基因的患者預后較攜帶者好。在6個月時，快代謝型、中間代謝型、慢代謝型三組的卒中復發(fā)率無明顯差異。單因素及多因素回歸分析結果表明CYP2C19可作為氯吡格雷抵抗發(fā)生的獨立預測因素。 結論：CYP2C19基因多態(tài)性可對氯吡格雷治療腦梗死的療效及腦梗死的預后產生明顯的影響，篩查CYP2C19的基因型或許能為神經科醫(yī)生在腦梗死抗血小板的個體化治療中提供一定的指導。
[Abstract]:Background and objective: stroke has the characteristics of high disability rate, high fatality rate and high recurrence rate. It is one of the three major diseases endangering human life and health. Cerebral infarction accounts for a high proportion of stroke. At present, thrombolytic therapy and antiplatelet aggregation therapy are the main treatment methods for cerebral infarction, and antiplatelet aggregation therapy plays a more important role in the acute treatment and secondary prevention of cerebral infarction. However, some patients, although long-term, regular use of anti-platelet drugs, but still have the risk of stroke recurrence. At present, clopidogrel has become one of the most widely used antiplatelet drugs in clinical practice, but it has been reported that 4-30% of patients take clopidogrel ineffective, this phenomenon has been referred to as "clopidogrel resistance" in 2003. However, the mechanism of clopidogrel resistance is not fully understood. A large number of studies have shown that the antiplatelet effect of clopidogrel may be related to its metabolism and gene polymorphism during its action. There is a correlation between underlying diseases in patients and drugs such as statins. This study attempts to analyze and discuss the effects of clopidogrel on the efficacy of clopidogrel in the treatment of acute ischemic stroke through gene polymorphisms of clopidogrel metabolism and action process, the underlying diseases of patients and combined use of statins. Research contents and methods: 1. Patient data: from August 2011 to July 2012, patients with acute cerebral infarction within 72 hours were admitted to Department of Neurology in our hospital. Inclusion criteria and exclusion criteria. 2. 2. Methods: 259 inpatients with arteriosclerotic cerebral thrombosis (171 males and 88 females) were randomly selected. Clopidogrel was given 75mg/ days and informed consent was signed before treatment. The platelet aggregation induced by ADP was detected before and 7 days after treatment. The efficacy of clopidogrel was evaluated by the difference of platelet aggregation rate. PCR technique, gene kit and gene sequencing CYP2C19 (636 GAN 681 GA), CYP3A4 (894CT) were used to evaluate the efficacy of clopidogrel. P2Y12 (34CTT 52GT) polymorphism. NIHSS and MRS scores were measured before and 1490180 days after treatment. Statistical methods: two groups were compared by independent t test, two groups by single factor ANOVA, and independent risk factors were predicted by multiple regression analysis. Results: before and after clopidogrel treatment, the difference of platelet aggregation induced by ADP in patients with CYP2C19 nonfunctional allele (* 2) was lower than that without CYP2C19 (* 2). * 3) the decrease difference of platelet aggregation rate was significantly decreased (p0. 020 ~ 0. 016). MRS scores were performed after treatment. Statistical analysis showed that the prognosis of the patients with no functional allele was better than that of the carriers at 3 and 6 months. At 6 months, there was no significant difference in stroke recurrence rate among three groups: fast metabolic type, intermediate metabolic type and slow metabolic type. Univariate and multivariate regression analysis showed that CYP2C19 could be an independent predictor of clopidogrel resistance. Conclusion: the polymorphism of CYP2C19 gene can significantly affect the efficacy of clopidogrel in the treatment of cerebral infarction and the prognosis of cerebral infarction. Screening the genotype of CYP2C19 may provide some guidance for neurologists in the individualized treatment of cerebral infarction antiplatelet.
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R743.33

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