本文選題：多器官功能障礙綜合征 + 腎損傷�。� 參考：《吉林大學》2016年博士論文

【摘要】：目的:危重病人特別是合并嚴重感染、缺血-再灌注損傷及中毒者,極易出現多器官功能障礙綜合征(Multiple Organ Dysfunction Syndromes,MODS),其中腎臟是最易受影響的器官之一。MODS發(fā)生腎損傷時,其繼發(fā)的嚴重水電解質酸堿平衡代謝紊亂,可使病情進展迅速,導致病死率明顯增加。水通道蛋白(aquaporin,AQP)是水和尿素跨膜主動轉運機制的結構基礎,為監(jiān)測腎功能的動態(tài)變化及早期干預治療腎損傷提供了新的靶點。水通道蛋白2(aquaporin 2,AQP2)在腎臟表達,通過加壓素(Vasopressin,AVP)對集合管水通透性進行調節(jié),在腎臟水代謝中發(fā)揮了重要的作用。AQP2異常表達可導致多種先天性或后天性腎臟疾病。腎臟鈉-鉀-三磷酸腺苷酶(Na~+-K~+-ATPase),又稱鈉鉀泵,鑲嵌在腎小管細胞膜的脂質雙分子層中,除對鈉、鉀離子有轉運功能外,還可以分解ATP使之釋放能量,并利用此能量進行鈉、鉀的主動轉運,其功能異常與疾病的嚴重程度呈正相關,其功能的恢復先于疾病的好轉,這對病情及預后的判斷有重要意義。本實驗通過研究脂多糖及百草枯致多器官功能障礙大鼠模型炎癥介質、腎臟AQP2及Na~+-K~+-ATPase的表達特點,從炎癥反應、腎小管功能及能量代謝方面研究腎損傷的可能發(fā)病機制。材料與方法:1.采用大鼠腹腔注射脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)5mg/kg或百草枯20mg/kg灌胃復制多器官功能障礙急性腎損傷動物模型,同時應用20mg/kg賴氨酸阿司匹林分別干預LPS和百草枯MODS模型。2.免疫組織化學染色測定腎臟AQP2蛋白表達。3.RT-PCR測定腎臟AQP2m RNA表達。4.常規(guī)病理切片HE染色進行腎臟形態(tài)學檢查。5.Na~+-K~+-ATPase試劑盒測定腎小管上皮細胞Na~+-K~+-ATPase含量及活性。6.ELSIA法測定百草枯大鼠外周血IL-1,IL-10,TNF-ɑ細胞因子表達及流式細胞儀測定外周血淋巴細胞凋亡比率。結果:1.LPS組大鼠肌酐、尿素氮水平逐漸增高,在48小時達高峰,此后逐漸降低;LPS組大鼠尿量早期(12h,24h)逐漸減少,此后明顯增多。百草枯組大鼠肌酐、尿素氮水平逐漸增高,尿量無明顯減少。2.LPS組大鼠腎臟病理切片可見明顯的腎小管上皮細胞腫脹,腎小管管腔變小;腎小球腫脹,炎癥細胞浸潤;部分腎小管細胞壞死。百草枯組大鼠腎小管上皮細胞腫脹明顯,但細胞壞死很少。3.LPS組大鼠腎小管上皮細胞AQP2m RNA表達在6h時增高,隨后迅速降低,在2d降至最低,爾后逐漸增高。百草枯組大鼠腎小管上皮細胞AQP2m RNA表達表達明顯降低,在2~3d時達最低水平,賴氨酸阿司匹林則可以減輕這種改變。4.LPS組大鼠腎臟組織在實驗12h出現腎小管上皮細胞AQP2蛋白表達減少,在2d腎臟AQP2蛋白表達減少最為明顯,此后逐漸增加;百草枯組大鼠腎小管上皮細胞AQP2蛋白表達在24h后明顯降低,在2~3d時達最低水平,賴氨酸阿司匹林則可以減輕這種改變。5.各組大鼠Na~+-K~+-ATP酶含量無明顯差異;但LPS及百草枯組大鼠Na~+-K~+-ATP酶活性在造模成功后明顯降低,此后逐漸增高,但仍低于對照組,賴氨酸阿司匹林則可減輕這種改變。6.百草枯中毒組大鼠淋巴細胞凋亡比率明顯增高,而賴氨酸阿司匹林可以減輕百草枯中毒導致的淋巴細胞凋亡。百草枯組TNF-ɑ、IL-1、IL-10表達明顯增加,賴氨酸阿司匹林可以抑制TNF-ɑ、IL-1的表達增加,但促進IL-10的表達增加。結論:1.LPS致多器官功能障礙綜合征大鼠尿素氮、肌酐增高,APQ2表達明顯減少,腎小管上皮細胞腫脹、功能障礙甚至凋亡與炎癥反應有關。2.LPS致多器官功能障礙綜合征腎功能恢復階段,尿量的多少與AQP2的表達呈負相關。AQP2是腎臟重吸收功能恢復的結構基礎,Na~+-K~+-ATPase是腎臟功能恢復的能量代謝基礎,Na~+-K~+-ATPase通過直接參與及間接調控的方式提示腎臟的能量代謝狀態(tài),只有在AQP2蛋白表達及能量代謝狀態(tài)接近正常水平后受損的腎臟功能才逐漸好轉。3.早期應用賴氨酸阿司匹林可通過抑制炎癥反應的機制改善LPS致MODS腎損傷的預后。4.百草枯可引起全身炎癥反應及多器官功能障礙,但這些表現較LPS引起者是延遲出現的,提示百草枯導致的MODS并非毒物直接引起的,而是由過度的炎癥反應導致的。5.無論是炎癥反應直接導致的MODS還是百草枯通過炎癥反應間接引起的MODS,均可通過應用賴氨酸阿司匹林阻斷或減輕炎癥反應的途徑,對受損的靶器官起到保護作用。
[Abstract]:Objective: critically ill patients, especially with severe infection, ischemic reperfusion injury and poisoning, are extremely susceptible to Multiple Organ Dysfunction Syndromes (MODS), in which the kidney is one of the most susceptible organs, one of the most vulnerable organs,.MODS with renal injury, and the secondary severe acid-base metabolic disorder of electrolyte acid-base metabolism, which can make it possible Aquaporin (AQP) is the structural basis for the active transmembrane mechanism of water and urea, which provides a new target for monitoring the dynamic changes of renal function and early intervention in the treatment of renal injury. The expression of aquaporin 2 (aquaporin 2, AQP2) in the kidney, through the vasopressin (Vasopressin, AVP) Regulating the water permeability of the collection tube and playing an important role in the water metabolism of the kidney, the abnormal expression of.AQP2 can lead to a variety of congenital or acquired renal diseases. The renal sodium potassium triphosphate ATPase (Na~+-K~+-ATPase), also known as the sodium potassium pump, is embedded in the lipid bilayer of the renal tubular cell membrane, with the exception of the sodium and potassium ions. In addition, it can also decompose ATP to release energy, and use this energy to carry on the active transport of sodium and potassium. The dysfunction of the disease is positively related to the severity of the disease. The recovery of its function is preceded by the improvement of the disease, which is of great significance to the judgement of the condition and prognosis. Rat model inflammatory mediators, renal AQP2 and Na~+-K~+-ATPase expression characteristics, from inflammatory response, renal tubule function and energy metabolism to study the possible pathogenesis of renal injury. Materials and methods: 1. rat intraperitoneal injection of lipopolysaccharide (Lipopolysaccharide, LPS) 5mg/kg or paraquat 20mg/kg replicating multiple organ dysfunction acute kidney Damage animal models and 20mg/kg lysine aspirin interfered with LPS and paraquat MODS model respectively,.2. immunohistochemical staining was used to determine the expression of renal AQP2 protein,.3.RT-PCR, AQP2m RNA, AQP2m RNA,.4. routine pathological section, HE staining, HE staining, renal morphological examination,.5.Na~+-K~ +-ATPase kit for renal tubular epithelial cells ~+-K~+-ATPase content and active.6.ELSIA method were used to determine IL-1, IL-10, TNF- cytokine expression and flow cytometry for peripheral blood lymphocyte apoptosis ratio in peripheral blood of paraquat rats. Results: the level of creatinine and urea nitrogen increased gradually in the 1.LPS group, reached the peak at 48 hours, and gradually decreased after this, and the early urine volume in the LPS group (12h, 24h) gradually increased. The level of creatinine and urea nitrogen in the paraquat group increased gradually, and the urine volume did not decrease obviously in the kidney pathological sections of the.2.LPS group. The renal tubular epithelial cells were swelling, the renal tubule cavity became smaller, glomerular swelling, inflammatory cells infiltrated, and some renal tubular cells were necrotic. The renal tubule epithelium of paraquat group was fine. The cell swelling was obvious, but the expression of AQP2m RNA in the renal tubular epithelial cells in the.3.LPS group was higher, then decreased rapidly, and then decreased to the lowest in 2D, and then gradually increased. The expression of AQP2m RNA in the renal tubular epithelial cells of the paraquat group decreased significantly, and the lowest level was at 2~3d, and lysine aspirin could reduce this. The expression of AQP2 protein in renal tubular epithelial cells decreased in experimental 12h and the expression of AQP2 protein in 2D kidney decreased most obviously, and then increased gradually. The expression of AQP2 protein in renal tubular epithelial cells in paraquat group decreased significantly after 24h and the lowest level in 2~3d, and lysine aspirin could decrease. There was no significant difference in the Na~+-K~+-ATP enzyme content of.5. rats in each group, but the activity of Na~+-K~+-ATP enzyme in LPS and paraquat rats decreased obviously after the mold making, and then gradually increased, but still lower than that of the control group. Lysine aspirin could reduce the rate of lymphocyte apoptosis in the.6. paraquat group. Lysine aspirin can reduce the apoptosis of lymphocyte caused by paraquat poisoning. The expression of TNF-, IL-1 and IL-10 in paraquat group is significantly increased. Lysine aspirin can inhibit the expression of TNF-, increase the expression of IL-1, but increase the expression of IL-10. Conclusion: the expression of urea nitrogen, creatinine, APQ2 expression in multiple organ dysfunction syndrome rats induced by 1.LPS Significantly decreased, renal tubular epithelial cells swelling, dysfunction or even apoptosis related to the inflammatory response to.2.LPS induced renal function recovery phase of multiple organ dysfunction syndrome, the amount of urine is negatively related to the expression of AQP2.AQP2 is the structural basis for the recovery of renal reabsorption function, Na~+-K ~+-ATPase is the basis of energy metabolism of renal function recovery. Na~+-K~+-ATPase indicates the energy metabolic state of the kidney through direct participation and indirect regulation. Only after the expression of AQP2 protein and the state of energy metabolism are near the normal level, the impaired renal function is gradually improved. The early application of lysine aspirin can improve the preconditioning of LPS induced MODS renal injury by inhibiting the mechanism of inflammation. The post.4. paraquat can cause systemic inflammatory response and multiple organ dysfunction, but these manifestations are delayed than those caused by LPS, suggesting that the MODS caused by paraquat is not a direct cause of the poison, but is caused by excessive inflammatory response, whether the MODS or paraquat directly caused by the inflammatory reaction, or by the inflammatory reaction. MODS can protect the damaged target organs by using lysine aspirin to block or reduce the inflammatory response.
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R459.7

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本文編號：2043080