本文關(guān)鍵詞：當(dāng)前膿毒癥研究的思考，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

Med J Chin PLA, Vol. 37, No. 11, November 1, 2012 　1011

?院士論壇? 當(dāng)前膿毒癥研究的思考
王正國(guó)
王正國(guó)，中國(guó)工程院院士，現(xiàn)任國(guó)際交通醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)候任主席，亞洲創(chuàng)傷學(xué)會(huì)主席，全軍醫(yī)學(xué) 科學(xué)技術(shù)委員會(huì)副主任委員，第三軍醫(yī)大學(xué)野戰(zhàn)外科研究所研究員。我國(guó)沖擊傷、創(chuàng)傷彈道學(xué)、 交通醫(yī)學(xué)研究的主

要?jiǎng)?chuàng)始人之一，國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科“野戰(zhàn)外科學(xué)”學(xué)術(shù)帶頭人，國(guó)家創(chuàng)傷項(xiàng)目 973 首席科學(xué)家。致力于戰(zhàn)創(chuàng)傷研究 50 余年，取得了一批國(guó)際先進(jìn)的重大科研成果，為我國(guó)戰(zhàn)創(chuàng)傷醫(yī) 學(xué)的發(fā)展作出了卓越貢獻(xiàn)。以第一作者發(fā)表論文260余篇，先后編著、主編專(zhuān)著36部，參編專(zhuān)著10 余部。獲首批軍內(nèi)專(zhuān)業(yè)技術(shù)重大貢獻(xiàn)獎(jiǎng) (1996 年 ) ，香港何梁 · 何利基金醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng) (1997 年 ) ， 美國(guó) Michael DeBakey 國(guó)際軍醫(yī)獎(jiǎng) (1998 年 ) ，陳嘉庚醫(yī)學(xué)科學(xué)獎(jiǎng) (2000 年 ) ，國(guó)際交通醫(yī)學(xué)重大成就 獎(jiǎng)(2000年)，光華工程科技獎(jiǎng)(2002年)，“十五”全軍后勤重大科技成果獎(jiǎng)(2005年)，重慶市科技 突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng) (2007 年 ) 和吳階平醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) (2009 年 ) 。被評(píng)為全國(guó)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員、重慶直轄 10 年建設(shè)功 臣。榮立一等功1次。當(dāng)選《科學(xué)中國(guó)人》2009年度人物。 [摘要] 　膿毒癥是嚴(yán)重?zé)齽?chuàng)傷后的常見(jiàn)并發(fā)癥和主要致死原因之一。盡管近年來(lái)抗生素治療取得了新的進(jìn)展，但 膿毒癥病死率仍呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)，由其導(dǎo)致的死亡已超過(guò)前列腺癌、乳腺癌和艾滋病的總和，成為威脅人類(lèi)健康 的嚴(yán)重病癥之一。本文介紹目前國(guó)際上公認(rèn)的有關(guān)膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的定義、診斷與治療現(xiàn)狀，指出 膿毒癥研究不僅要在發(fā)病機(jī)制和診治上下工夫，還應(yīng)更多地注重預(yù)防，從人體與致病因子間的相互作用和動(dòng)態(tài)平衡方 面尋找切入點(diǎn)。膿毒癥防治的新策略應(yīng)著眼于如何使強(qiáng)毒性感染因子變?yōu)闊o(wú)毒或弱毒性致病因子；在深入了解微生物 生物學(xué)特性及其抗藥性機(jī)制的基礎(chǔ)上，研究如何使其失去保護(hù)機(jī)制，增加對(duì)藥物的敏感性。 [關(guān)鍵詞]　膿毒癥；致病因子 [中圖分類(lèi)號(hào)]　R631 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]　A [文章編號(hào)]　0577-7402(2012)11-1011-04

Viewpoint on the current status of researches on sepsis WANG Zheng-guo
Research Institute for Field Surgery, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China [Abstract] 　 Sepsis is a common complication after severe trauma and burn, and also one of the main causes of death. Recently, although some new progresses were seen in antibiotic therapy, the mortality of sepsis is still on the rise, and the death rate as a result of sepsis is higher than a total of that of prostate cancer, breast cancer and AIDS. Therefore, sepsis has obviously become one of the serious ailments threatening human health. The present paper introduced the international definition of sepsis, severe sepsis and septic shock, the current researches on diagnosis and therapy, and proposed that we should not only pay attention to pathogenesis and treatment, but also to sepsis prevention in sepsis researches, and we should try to find out the breakthrough in the interaction and dynamic balance between human being and pathogenic factors. Researches on the strategies to revert strong toxicity of infectious agents to non-toxic or weak pathogenic factors, and to conduct further research concerning biological characteristics of microorganisms and mechanism of drug resistance in order to render them to lose the drug resistance ability, or to increase its sensitivity to the drugs. The above suggested approaches might form the future strategies for preventing and controlling sepsis. [Key words]　sepsis; pathogenic factor

膿毒癥(sepsis)是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷后的常見(jiàn)并發(fā)癥和主要死亡原因之一。由創(chuàng)傷導(dǎo)致的膿毒癥和多器官 功能衰竭(MODS)在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)內(nèi)的病死率高達(dá)60%[1-4]。近年來(lái)膿毒癥的病死率呈不斷上升的趨勢(shì)， 已從 1980 年的 4.2/10 萬(wàn)人上升到 1992 年的 7.7/10 萬(wàn)人， 12 年間增加了 83% [3]。國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒 癥的病死率已超過(guò)心肌梗死 [5]。全球每年有超過(guò) 1800 萬(wàn)嚴(yán)重膿毒癥 (severe sepsis) 患者，且以每年 1.5% 的速
[作者單位]　400042　重慶　第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所(王正國(guó))

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度遞增[5]。據(jù)估計(jì)，我國(guó)每年有300萬(wàn)膿毒癥患者，死于膿毒癥者約100萬(wàn)人[5]。 顯然，膿毒癥已成為威脅人類(lèi)健康的重要病癥之一，其導(dǎo)致的死亡人數(shù)超過(guò)了前列腺癌、乳腺癌和艾 滋病的總和。為此，全球膿毒癥聯(lián)盟(global sepsis alliance，GSA)于2012年將每年的9月13日定為“世界膿毒 癥日”(world sepsis day，WSD)，全球40多個(gè)國(guó)家參加了相關(guān)活動(dòng)。我國(guó)病理生理學(xué)會(huì)危重醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 等 8 個(gè)學(xué)術(shù)組織于 2012 年 9 月 13 日在北京聯(lián)合召開(kāi)了“世界膿毒癥日”的中國(guó)啟動(dòng)儀式，并在大會(huì)上簽署了 《世界膿毒癥宣言》，力爭(zhēng)到2020年達(dá)成下列5項(xiàng)關(guān)鍵目標(biāo)：①膿毒癥發(fā)生率下降20%；②實(shí)施并完善早期 診斷和標(biāo)準(zhǔn)化急救處理策略，進(jìn)一步提升公眾及專(zhuān)業(yè)人員對(duì)膿毒癥的了解和認(rèn)識(shí)；③力爭(zhēng)將兒童和成人膿 毒癥患者的存活率較 2012 年提升 10% ；④所有膿毒癥患者都能得到最適當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練；⑤建立起全球及地 區(qū)性的膿毒癥注冊(cè)管理系統(tǒng)。 1　膿毒癥的定義 1.1　膿毒癥　是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，證實(shí)有細(xì)菌存在或有高度可疑感染灶。膿毒 癥本質(zhì)上是由感染引起的一種臨床綜合征，而非獨(dú)立的疾病，其標(biāo)準(zhǔn)包括下列 2 項(xiàng)或 2 項(xiàng)以上體征：①體溫 ＞ 38 ℃ 或＜ 36 ℃ ；②心率＞ 90 次 /min ；③呼吸頻率＞ 20 次 /min 或 PaCO 2＜ 32mmHg(4.27kPa) ；④外周血白細(xì) 胞計(jì)數(shù)＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟細(xì)胞＞0.1。膿毒癥血培養(yǎng)陽(yáng)性者(菌血癥)占32%～45%；約26% 的菌血癥者體溫正常，不一定是膿毒癥[3,5-6]。 2001年歐美多家醫(yī)院聯(lián)合召開(kāi)了膿毒癥定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)研討會(huì)，對(duì)1991年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)作了重要修 訂，在強(qiáng)調(diào)感染的基礎(chǔ)上，從全身臨床表現(xiàn)、炎癥指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)、器官功能不全和組織灌注五個(gè)方 面制訂了新的標(biāo)準(zhǔn) [7]。解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院根據(jù)燒傷研究和實(shí)踐，對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了部分修正，形 成了燒傷膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，凡臨床上具有細(xì)菌學(xué)證據(jù)或高度可疑的感染，，并符合以下 4 條中的 2 條，外加第 5 條中任何一項(xiàng)即可診斷為燒傷膿毒癥：①體溫＞ 39 ℃ 或＜ 35.5 ℃ ，持續(xù) 3d 以上；②心率＞ 120 次 /min ；③ 白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞ 12.0 × 10 9/L 或＜ 4.0 × 10 9/L ，其中中性粒細(xì)胞＞ 0.8 或幼稚粒細(xì)胞＞ 0.1 ；④呼吸頻率＞ 28 次 / min ；⑤臨床癥狀和體征：精神抑郁、煩躁或譫語(yǔ)；腹脹、腹瀉或消化道出血；舌質(zhì)絳紅、毛刺、干而少 津[5]。 由上述資料可見(jiàn)，膿毒癥和SIRS在性質(zhì)和臨床表現(xiàn)上基本一致，只是致病因素不同。膿毒癥也是由于 機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)或炎癥失控所致，并非細(xì)菌或毒素直接作用的結(jié)果。腸黏膜屏障功能破壞，腸道菌群生 態(tài)失調(diào)和機(jī)體免疫功能下降，會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)菌位移 / 內(nèi)毒素血癥。因此，腸道因素在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中 具有重要作用。 1.2　嚴(yán)重膿毒癥　指膿毒癥伴有器官功能障礙、灌注不良或低血壓[6]。 1 . 3 　 膿 毒 性 休 克 (se p t i c s h o c k) 　 指 嚴(yán) 重 膿 毒 癥 患 者 給 予 足 量 液 體 復(fù) 蘇 仍 無(wú) 法 糾 正 持 續(xù) 性 低 血 壓 (＜90mmHg)，常伴有低灌注狀態(tài)(包括乳酸酸中毒、少尿或急性意識(shí)改變等)或器官功能障礙[6]。 以上標(biāo)準(zhǔn)只有程度上的差別，并無(wú)本質(zhì)區(qū)別，由于都是非特異性的臨床表現(xiàn)，醫(yī)生在實(shí)際掌握時(shí)仍可 能有不一致的情況存在。 2　膿毒癥的治療 全球膿毒癥聯(lián)盟執(zhí)行董事Konrad Reinhart 教授指出:“迅速啟動(dòng)簡(jiǎn)單、及時(shí)的醫(yī)療干預(yù)可降低一半的死 亡風(fēng)險(xiǎn)。早期膿毒癥不僅花費(fèi)不高，而且可減少患者住院及重癥監(jiān)護(hù)的天數(shù)。不幸的是，大多數(shù)膿毒癥仍 被忽視，無(wú)法得到及時(shí)確診”。 2003 年，參與拯救膿毒癥戰(zhàn)役 (surviving sepsis campaign ， SSC) 行動(dòng)的幾十位專(zhuān)家復(fù)習(xí)了近十年的有關(guān) 文獻(xiàn)后提出了權(quán)威性的膿毒癥治療建議[3]，在此簡(jiǎn)要介紹如下。 2.1 　早期目標(biāo)治療　急診室快速輸液 (500ml/30min) 直至中心靜脈壓 (CVP) 達(dá) 8 ～ 12mmHg ；維持平均動(dòng)脈 壓 (MAP) ＞ 65mmHg ，低血壓時(shí)給予血管加壓劑； MAP ＞ 90mmHg 時(shí)給予血管擴(kuò)張劑；維持尿量＞ 0.5ml/ (kg·h)。 2.2 　低潮氣量通氣　采用生理低限的潮氣量對(duì)氣道壓力進(jìn)行控制，同時(shí)通過(guò)調(diào)整呼吸頻率控制 PaCO 2，這 樣做不但能實(shí)現(xiàn)血?dú)庹；哪繕?biāo)，而且能縮短通氣時(shí)間并改善預(yù)后，避免過(guò)高機(jī)械通氣造成的肺損傷。 2.3 　中等量糖皮質(zhì)激素治療　對(duì)膿毒性休克患者給予短程和大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療并不能降低病死 率，還可能誘發(fā)高血糖、應(yīng)激性潰瘍等并發(fā)癥，但給予中等劑量的糖皮質(zhì)激素不會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)的強(qiáng)烈抑

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制 ( 如感染加重 ) ，也未發(fā)現(xiàn)有誘發(fā)胃腸道出血和高血糖等不良反應(yīng)。鹽皮質(zhì)激素對(duì)膿毒癥也有治療作用， 因膿毒癥患者鹽皮質(zhì)激素不足較糖皮質(zhì)激素的缺乏更為嚴(yán)重。 SSC 專(zhuān)家強(qiáng)調(diào)，研究只證明中等劑量糖皮質(zhì) 激素對(duì)膿毒性休克有效，并非證明對(duì)非休克狀態(tài)的膿毒癥也有效，所以需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。在血壓不能 維持正�；蛎}壓縮小50%、2h尿量小于1ml/(kg·h)時(shí)，應(yīng)積極應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素[6]。 2.4　控制血糖　伴有高血糖癥的膿毒癥患者常同時(shí)有胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein 1 ， ILGGFBP-1) 的升高，提示胰島素分泌不足和胰島素 β 細(xì)胞功能缺陷。業(yè)已證明，血糖水 平是膿毒癥預(yù)后的獨(dú)立影響因素，血糖每增加2.8mmol/L(50mg/dl)，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加75%。SSC推薦血糖值控 制在 8.3mmol/L 可降低膿毒癥病死率，操作上亦較安全。生理性血糖濃度未必最好，因?yàn)閼?yīng)激性高血糖能 為無(wú)糖儲(chǔ)備的細(xì)胞提供足夠能量，提高機(jī)體抵抗力。 膿毒癥和膿毒性休克患者普遍存在胰島素抵抗 (insulin resi stance) ，在膿毒癥中高血糖和胰島素 抵抗發(fā)生率可高達(dá) 75% [8] 。 Berghe 等 [9] 發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)胰島素治療 (intensive insulin therapy) 使血糖水平維持在 3.9 ～ 6.1mmol/L ，比傳統(tǒng)治療維持在 9.9 ～ 11.1mmol/L 能更有效地降低膿毒癥發(fā)生率和死亡率。增強(qiáng)胰島素 治療使膿毒癥的發(fā)生率降低了46%。 2.5 　人體活化蛋白 C(human activated protein C) 　已證明重組的人體活化蛋白 C 藥物 Drotrecogin α 可使膿毒 癥總體絕對(duì)病死率降低 6.1% ，相對(duì)病死率降低 19.8% ，其作用為有效抗凝血、促纖溶和抗炎，該藥的副作 用是出血，發(fā)生率2.8%～3.5%，故有學(xué)者建議在國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)＞3、血小板＜30×109/L時(shí)慎用或禁 用。此外，該藥較為昂貴。 2.6 　抗炎與促炎　嚴(yán)重創(chuàng)傷可誘發(fā)初期的炎癥反應(yīng)，內(nèi)毒素 [10-11]、外毒素、細(xì)菌等在機(jī)體膿毒癥反應(yīng)中 均可起到觸發(fā)劑的作用，可刺激 TNF- α 、 IL-1 等細(xì)胞因子迅速合成及釋放。這些“早期”炎癥介質(zhì)曾被認(rèn) 為是致死的核心因子，但抗炎治療亦未取得明顯效果。后來(lái)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)較晚且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的促炎因子高 遷移率族蛋白 1(high mobility group box-1 protein， HMGB-1) [12-15]參與了膿毒癥的病理生理過(guò)程。 Toll 樣受體 2(Toll-like receptor 2，TLR2)作為一種重要跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體參與了膿毒癥的發(fā)病過(guò)程[16]。姚詠明等[13]研究 發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重腹腔感染后組織 HMGB-1 可顯著促進(jìn)促炎因子 TLR2 mRNA 的表達(dá)，應(yīng)用 HMGB-1 合成抑制劑正 丁酸鈉干預(yù)有助于調(diào)節(jié)致炎 / 抗炎反應(yīng)平衡。該作者還發(fā)現(xiàn)，給予正丁酸鈉治療24h ，肺、腎組織促炎因子 TNF- α 蛋白表達(dá)顯著降低，而肝、肺、腎組織抗炎因子 IL-10 水平則呈現(xiàn)不同程度的升高，表明 HMGB-1 合 成抑制劑對(duì)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有一定作用。 2.7　抗生素　全身應(yīng)用時(shí)，應(yīng)經(jīng)靜脈采用降階梯治療的方式聯(lián)合應(yīng)用2種以上的抗生素，口服或鼻飼慶大霉 素合并甲硝唑用于胃腸道局部滅菌。盡量減少?gòu)V譜抗生素的應(yīng)用以防產(chǎn)生耐藥性。一旦確定致病菌，應(yīng)使 用單一抗生素。假單胞菌屬感染或中性粒細(xì)胞減少的重癥膿毒癥和膿毒性休克時(shí)，宜聯(lián)合使用抗生素[8]。 3　幾點(diǎn)思考 近年來(lái)，研究人員在整體、器官、細(xì)胞、分子等不同水平研究和闡明膿毒癥的發(fā)生機(jī)制，研制并試用 了多種新藥，提出了一些新的防治措施，使膿毒癥的基礎(chǔ)和臨床研究取得了巨大進(jìn)展。但是，如前所述， 膿毒癥的發(fā)病率和病死率并未因這些進(jìn)步而有所降低。這種情況迫使我們進(jìn)行深層次的思考。 近年來(lái)， SARS 病毒、禽流感病毒等肉眼不可見(jiàn)的微生物給人類(lèi)社會(huì)造成了極大影響，說(shuō)明人類(lèi)在與 致病因子的斗爭(zhēng)中并非總占上風(fēng)，而是常打敗仗。膿毒癥并非獨(dú)立的疾病，是感染因子進(jìn)入體內(nèi)后與機(jī)體 “斗爭(zhēng)”的結(jié)果，是機(jī)體對(duì)感染因子的全身性反應(yīng)，是機(jī)體在感染因子入侵后的一系列保護(hù)性反應(yīng)，但反 應(yīng)過(guò)度或不足，都會(huì)導(dǎo)致病癥出現(xiàn)。從總體上說(shuō)，只要有人類(lèi)，其周?chē)姝h(huán)境中就會(huì)存在各種致病因 子，包括可引起膿毒癥的各種感染因子，這些因子不會(huì)因醫(yī)學(xué)進(jìn)步而完全消滅。 在機(jī)體抵抗力強(qiáng)，遭受外界打擊未發(fā)生體表?yè)p傷時(shí)，除非劑量特別大、毒性極強(qiáng)，致病因子一般無(wú)法 攻破人類(lèi)的防御屏障，相反，在經(jīng)受?chē)?yán)重打擊 ( 如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、休克等 ) 時(shí)，感染因子則乘虛而入，興 風(fēng)作浪，進(jìn)而致病。 為此，我們應(yīng)設(shè)計(jì)新的策略，不僅在發(fā)病機(jī)制的研究和疾病診治上下工夫，還應(yīng)更多注意膿毒癥的預(yù) 防，從人和致病因子間的相互作用和動(dòng)態(tài)平衡方面來(lái)找尋切入點(diǎn)。例如，把重點(diǎn)放在創(chuàng)面或胃腸道功能保 護(hù)上，從源頭上遏制感染因子的作用。 另一種思考方向是，一些平時(shí)不致病的條件病原菌 (opportunistic bacteria) 在機(jī)體抵抗力降低時(shí)可變?yōu)?致病菌，例如原來(lái)毒性不強(qiáng)的冠狀病毒突然變成具有致死性的感染源導(dǎo)致了 SARS 的流行，那么我們能否

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反過(guò)來(lái)研究如何使原來(lái)毒性強(qiáng)的感染因子變?yōu)闊o(wú)毒或弱毒的致病因子？ 細(xì)菌的抗藥性是微生物戰(zhàn)勝人類(lèi)的另一法寶，我們能否進(jìn)一步研究微生物的生物學(xué)特性和抗藥性機(jī) 制，使微生物失去保護(hù)機(jī)制，或者增加其對(duì)藥物的敏感性？ 微生物對(duì)濕熱、弱堿、電磁等理化環(huán)境有一定的適應(yīng)限度，我們能否找出人能接受而微生物不能接受 的“理化環(huán)境”以遏制其致病作用？ 總之，在攻克膿毒癥方面，做到知己知彼，深入了解致病菌的各種生物學(xué)特點(diǎn)、致病因素和發(fā)病機(jī) 制，就有可能進(jìn)一步采取拮抗措施，達(dá)到防治膿毒癥的最終目的。
【參考文獻(xiàn)】
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(責(zé)任編輯：李恩江)



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