本文選題：慢性硬膜下血腫　切入點(diǎn)：血管再生　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景和目的:慢性硬膜下血腫(CSDH)發(fā)病機(jī)理尚不明確,高滲學(xué)說已遭否定,纖溶亢進(jìn)和包膜出血學(xué)說尚缺乏可靠依據(jù),而CSDH的非手術(shù)治療仍無有效手段。本課題前期研究顯示:大鼠硬膜下血腫吸收與血腫包膜新生血管密切相關(guān),藥物干預(yù)下調(diào)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)水平可使血腫吸收延遲;臨床檢測(cè)發(fā)現(xiàn)多數(shù)CSDH患者EPC水平低于正常。提示,CSDH形成、吸收可能與EPC介導(dǎo)包膜血管生成、修復(fù)相關(guān)。本課題擬探明CSDH發(fā)病機(jī)理,找出影響CSDH形成和轉(zhuǎn)歸的主要因素,提出相關(guān)調(diào)控方法,為建立臨床防治CSDH的新策略奠定基礎(chǔ)。方法:基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)部分:通過鼠尾膠原硬膜下血腫造模,混入VEGF因子,檢測(cè)比較血腫體積、血腫包膜組化、外周血中EPC水平及血腫VEGFR-1,VEGFR-2,Ang-1,Ang-2 and Tie-2表達(dá)等變化。通過改良大鼠硬膜下造模,并且按照口服Atorvastatin(阿托伐他汀)的不同劑量,將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為3組:對(duì)照組(saline-treated)、小劑量組(3mg/kg/day)以及大劑量組(8mg/kg/day)。利用MRI觀察大鼠血腫體積動(dòng)態(tài)變化。應(yīng)用HE染色、透射電鏡、免疫組化、流式細(xì)胞、實(shí)時(shí)定量PCR、ELISA技術(shù)分別測(cè)量造模后不同觀察點(diǎn)新生血腫包膜病生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量、新生血管及平滑肌樣細(xì)胞密度、外周血及血腫包膜血管生成相關(guān)因子VEGF、TGF-β、MMP-9以及Ang-1/2的表達(dá)變化,以及炎癥相關(guān)因子(TNF-α,IL-6以及IL-10)表達(dá)。動(dòng)態(tài)檢測(cè)大鼠的行為學(xué)變化,分析相關(guān)干預(yù)因素之間的關(guān)系。臨床實(shí)驗(yàn)部分:觀察實(shí)驗(yàn)中,收集臨床慢性硬膜下血腫鉆孔術(shù)患者的外周血行流式EPC檢測(cè),并行預(yù)后分析。干預(yù)實(shí)驗(yàn)中,收集年齡"g18歲,90歲,MGS-GCS(The Markwalder Chronic Subdural Haematoma Scale Grade)分級(jí)為2級(jí)(包括2級(jí))以下、短時(shí)間內(nèi)不會(huì)發(fā)生腦疝,無立即手術(shù)處理必要的CSDH患者,進(jìn)行口服Atorvastatin志愿者治療,方法為20mg/晚,持續(xù)1月~12月。選擇服藥后第1、3月復(fù)查影像,隨訪2年者每年復(fù)查影像。服藥期間定期復(fù)查肝功能并門診隨訪其可能副作用。所有患者禁止應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、促進(jìn)血循環(huán)和其他可能影響血管生成的藥物。若患者突發(fā)意識(shí)狀態(tài)惡化、血腫量增多、腦疝風(fēng)險(xiǎn)增大等,則及時(shí)轉(zhuǎn)為手術(shù)治療。統(tǒng)計(jì)患者基本流行病學(xué)資料,計(jì)量治療前后血腫量變化,以MGS-GCS級(jí),日常生活能力評(píng)估(Activities of Daily Life-the Barthel Index scale,ADL-BI)對(duì)患者療效進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),并統(tǒng)計(jì)患者治療時(shí)間與花費(fèi)。結(jié)果:基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)部分,正常大鼠經(jīng)造模后,外周血EPC經(jīng)歷先增高后逐步下降,至造模后6天左右回落到正�；�水平。其中死亡大鼠的外周血EPC水平造模后經(jīng)歷短暫升高后,迅速下降至正�；�水平以下。VEGF干預(yù)實(shí)驗(yàn)中,不同那個(gè)時(shí)間點(diǎn)VEGF組的血腫新生包膜上的新生血管較對(duì)照組有較多不連續(xù)的內(nèi)皮細(xì)胞層,且血腫體積要明顯大于空白組。Atorvastatin干預(yù)實(shí)驗(yàn)中顯示,7天時(shí)小劑量Atorvastatin組大鼠血腫吸收明顯快于對(duì)照組、大劑量組,而對(duì)照組與大劑量組血腫體積無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;大、小劑量組外周血EPC水平明顯高于對(duì)照組,且大劑量組高于小劑量組;小劑量組包膜血管相關(guān)因子表現(xiàn)為VEFG、TGF-β、MMP-9低表達(dá),且Ang-1/Ang-2比值顯著高于對(duì)照組及大劑量組。通過與采用生理鹽水治療的對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組中Atorvastatin并沒有改變IL-10的基因和蛋白水平的表達(dá),但是卻明顯減低了TNF-α和IL-6的基因和蛋白水平的表達(dá)以及VEGF基因的表達(dá)。臨床試驗(yàn)部分:CSDH患者血清中EPC水平低于健康志愿者對(duì)照組人群平均水平,并且手術(shù)后復(fù)發(fā)患者的EPC水平,明顯低于手術(shù)后未復(fù)發(fā)者。23例Atorvastatin保守治療CSDH患者中,除1例患者行Atorvastatin保守治療期間出現(xiàn)明顯神智狀態(tài)惡化、血腫增大,轉(zhuǎn)為行鉆孔血腫引流術(shù)外,其余22例患者口服Atorvastatin時(shí)間1~12個(gè)月(3.976±3.505月)。服藥前硬膜下血腫體積平均為47.38±18.50 ml;1月后血腫體積明顯縮小為17.05±14.05ml,神經(jīng)體征及MGS-GCS分級(jí)情況較服藥前明顯好轉(zhuǎn);3月后,15例患者(71.4%)血腫完全吸收,6例患者(28.6%)血腫吸收平均超過71.38%±11.86%。結(jié)論:硬膜下血腫的吸收速度不但與血腫包膜新生血管數(shù)量相關(guān),更與包膜中成熟穩(wěn)定的血管形成緊密相關(guān);小劑量Atorvastatin通過抑制血腫腔局部炎癥反應(yīng)、促進(jìn)成熟穩(wěn)定的血管生成,使得血腫吸收加速。CSDH患者血清中EPC水平明顯低于正常水平,并且與CSDH患者的發(fā)生和血腫復(fù)發(fā)密切相關(guān)�？诜嗀torvastatin治療可以促進(jìn)慢性硬膜下血腫吸收,該方法簡(jiǎn)單、安全、經(jīng)濟(jì),具有巨大的的臨床應(yīng)用前景,但尚需進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R651.15

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1636992