本文選題：膿毒癥　切入點(diǎn)：硫氧還蛋白-1　出處：《昆明理工大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：膿毒癥(sepsis)是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào),引起危及生命的器官功能損害。膿毒癥是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、感染、缺血再灌注損傷、急性胰腺炎以及外科大手術(shù)等常見(jiàn)并發(fā)癥,是臨床急危重癥患者最主要的死亡原因。環(huán)境污染,人口的老齡化,嚴(yán)重外傷,廣譜抗生素、激素等藥物的過(guò)度使用,器官移植等,引起膿毒癥的發(fā)病率逐年增加。隨著病情的進(jìn)展,膿毒癥伴發(fā)器官功能障礙時(shí),即發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥(severe sepsis),甚至感染性休克(septic shock),多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),最后導(dǎo)致多臟器功能衰竭(multiple organ failure,MOF)而死亡。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及一系列病理生理過(guò)程,目前尚不完全清楚。研究表明:炎性介質(zhì)過(guò)度釋放、免疫細(xì)胞凋亡、氧自由基大量產(chǎn)生、腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位、微循環(huán)衰竭、線粒體功能障礙、凝血機(jī)制失常等在不同階段不同程度地參與了膿毒癥的發(fā)病過(guò)程,而炎癥反應(yīng)及免疫細(xì)胞凋亡在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ER stress)是真核細(xì)胞的一種保護(hù)性應(yīng)激反應(yīng),通過(guò)激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)來(lái)減少細(xì)胞內(nèi)蛋白的異常聚集,而長(zhǎng)期、嚴(yán)重的ER應(yīng)激則會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的原因很多,包括氧化應(yīng)激、鈣平衡失調(diào)、病原菌感染、缺血再灌注損傷、營(yíng)養(yǎng)不足等。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與許多疾病如感染性疾病以及膿毒癥等有關(guān)。在正常情況下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的伴侶分子葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein 78,GRP78)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的三種跨膜蛋白結(jié)合,這三種蛋白分別是:蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase RNA-like ER kinase,PERK)、肌醇需求酶 1(inositol requiring enzyme 1,IRE1)和活性轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6,ATF6)。GRP78結(jié)合在這三種跨膜蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)端,維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的非活化狀態(tài)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊或錯(cuò)折疊蛋白大量聚集時(shí),GRP78與跨膜蛋白分離并被激活,通過(guò)IRE1、PERK和ATF6發(fā)生UPR。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激持續(xù)存在,則可以通過(guò)c-jun N-末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)途徑、C/EBP 同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)途徑和Caspase-12途徑誘發(fā)細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞凋亡途徑與線粒體凋亡途徑有相互交叉。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不僅誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡,而且在機(jī)體的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)主要通過(guò)NF-κB炎癥信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。硫氧還蛋白-1(Thioredoxin-1,Trx-1)是一個(gè)12kDa的多功能蛋白,含有一個(gè)保守的序列:-Cys-Gly-Pro-Cys-。Trx-1廣泛存在于原核生物和真核生物中。Trx-1具有抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)和抗凋亡作用。Trx-1還可以調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。本文采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(cecal ligation and puncture,CLP)制作膿毒癥模型,使用C57BL/6品系小鼠和Trx-1轉(zhuǎn)基因小鼠研究Trx-1對(duì)膿毒癥的保護(hù)作用。我們將8周齡的雄性C57BL/6小鼠和Trx-1轉(zhuǎn)基因小鼠隨機(jī)分成4組:野生型假手術(shù)組(wild type Sham control group,WC),轉(zhuǎn)基因假手術(shù)組(Trx-1 transgenic mice Sham control group,TC),野生型膿毒癥組(wild type septic group,WS),轉(zhuǎn)基因膿毒癥組(Trx-1 transgenic mice septic group,TS)。觀察小鼠7天生存率,CLP術(shù)后12小時(shí),檢測(cè)外周血和肺組織中TNF-α和IL-β含量,腹腔灌洗液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng),檢測(cè)外周血中降鈣素原(procalcitonin,PCT)含量,在肺組織和脾組織行病理學(xué)檢測(cè)和TUNEL凋亡檢測(cè),Western blot檢測(cè)肺組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激炎癥信號(hào)通路相關(guān)蛋白GRP78、IRE1α腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor,2TRAF2)、CHOP和NF-κB炎癥信號(hào)通路相關(guān)蛋白IκBα、p-NF-KB和核蛋白NF-κB表達(dá)。并進(jìn)一步檢測(cè)脾組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡信號(hào)通路相關(guān)蛋白GRP78、IRE1α、TRAF2、JNK、CHOP、Caspase-12和線粒體凋亡信號(hào)通路相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax、Caspase-9、Caspase-3的變化。本論文的主要研究結(jié)果如下:1.Trx-1高表達(dá)對(duì)膿毒癥小鼠發(fā)揮保護(hù)作用。在盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)膿毒癥模型中,轉(zhuǎn)基因小鼠7天生存率較野生型小鼠明顯提高,Trx-1高表達(dá)抑制了膿毒癥導(dǎo)致的急性肺損傷,減輕肺組織水腫,Trx-1高表達(dá)能夠增加腹腔細(xì)菌清除率,并降低膿毒癥小鼠外周血PCT含量。2.在小鼠體內(nèi)Trx-1高表達(dá)通過(guò)抑制膿毒癥內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激炎癥信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥導(dǎo)致了 TNF-α和IL-1β的含量增加,而Trx-1高表達(dá)抑制了TNF-α和IL-1β的含量,膿毒癥導(dǎo)致了肺組織中GRP78、IRE1α、TRAF2、CHOP的表達(dá)增加和NF-κB的活性增加,而Trx-1高表達(dá)抑制了GRP78、IRE1α、TRAF2、CHOP的表達(dá)增加和抑制了NF-κB的活性。3.在小鼠體內(nèi)Trx-1高表達(dá)抑制膿毒癥內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡信號(hào)通路和線粒體凋亡信號(hào)通路。CLP術(shù)后12小時(shí),野生型膿毒癥小鼠脾細(xì)胞凋亡明顯增加,而Trx-1 高表達(dá)抑制了細(xì)胞凋亡。GRP78、IRE1α、TRAF2、JNK、CHOP、Caspase-12、Bax、Caspase-9和Caspase-3的表達(dá)在野生型膿毒癥小鼠明顯增加,而Trx-1高表達(dá)抑制了上述蛋白的增加�？沟蛲龅鞍譈cl-2在野生型膿毒癥小鼠明顯降低,而在轉(zhuǎn)基因小鼠明顯升高。說(shuō)明Trx-1可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑和線粒體途徑導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡�？偨Y(jié):Trx-1對(duì)膿毒癥能夠發(fā)揮保護(hù)作用,Trx-1增加膿毒癥小鼠的生存率,Trx-1可以抑制炎癥反應(yīng),抑制細(xì)胞凋亡,并提高機(jī)體的細(xì)菌清除率。這種保護(hù)作用可能是通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的炎癥信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。該研究能讓我們更深入理解膿毒癥的病理生理機(jī)制,并為開(kāi)展干預(yù)措施提供靶點(diǎn),對(duì)膿毒癥的治療有重要意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R459.7

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本文編號(hào)：1607212