本文選題：熱應(yīng)激　切入點：凋亡　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景和目的：中暑(heat stroke)是威脅生命的一種重癥疾病,通常由于暴露在高溫環(huán)境過長而引發(fā),其病理生理特點為快速的核心體溫升高超過40℃及高熱繼發(fā)的多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)。人體臨界最高溫度為41.6℃～42.0℃。以往有研究表明,中暑可引起廣泛的細胞凋亡,熱應(yīng)激可直接誘導(dǎo)細胞損傷和死亡,根據(jù)熱應(yīng)激的程度不同,細胞可激活凋亡信號或直接壞死。血管內(nèi)皮細胞的損傷及活化在中暑的病理生理中發(fā)揮著重要作用,其是重癥中暑導(dǎo)致MODs的重要原因,在中暑病人中可檢測到內(nèi)皮細胞損傷。最近在我們的研究中,熱打擊通過轉(zhuǎn)錄依賴的線粒體p53路徑引起廣泛的內(nèi)皮細胞凋亡。但目前對于內(nèi)皮細胞凋亡深入的機制研究仍較少,對于熱應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡的信號機制有待于進一步闡明。NF-κB是一個重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)錄因子,其控制并參與細胞生長、生存、凋亡和炎癥反應(yīng)。非活性狀態(tài)的NF-κB位于在細胞質(zhì)中與抑制性的IκB家族組成復(fù)合體,NF-κB的活化依賴IκB家族的磷酸化及降解,其中最主要的是IκBα。 IκBα的降解又依賴于上游IKK激酶的磷酸化,這種激酶主要由兩個催化單位構(gòu)成,即ikkα和ikkβ�；罨腘F-κB從NF-κB·IκBα復(fù)合體中釋放,發(fā)生核轉(zhuǎn)位,從而與靶DNA連接發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄活性。NF-κB在調(diào)節(jié)多種類型細胞凋亡中起著重要作用,其可以通過下調(diào)促凋亡的JNK信號通路從而發(fā)揮抗凋亡作用。在各種病理情況下,如缺血再灌注,ROS的過度累積可激活下游的MAPK家族,caspase級聯(lián)反應(yīng)及線粒體膜電位受損。NF-κB也可通過抑制TNF-α誘導(dǎo)的ROS介導(dǎo)的MAPK活化及壞死性細胞凋亡在小鼠的成纖維細胞中發(fā)揮抗凋亡作用。然而,ROS在熱應(yīng)激誘導(dǎo)的MAPK活化中起怎樣的作用及NF-κB的活化是否通過ROS介導(dǎo)MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而調(diào)控凋亡尚未有研究報道。熱休克蛋白(HSP)是進化上保守的一組蛋白,其介導(dǎo)的細胞對抗熱應(yīng)激的反應(yīng),在各種應(yīng)激情況下熱休克蛋白的表達可保護細胞免于細胞損傷(包括細胞凋亡和壞死)。特別是對HSP27及HSP70的研究,大量文獻文明HSP27和HSP70有助于NF-κB的活化。HSP27對NF-κB信號傳導(dǎo)途徑的連接對調(diào)控細胞凋亡起一定的聯(lián)系。例如,在白細胞介素1β(IL-1β)刺激的腸上皮細胞中,HSP27被證實可與IKK結(jié)合從而抑制NF-κB的活化。類似機制在腫瘤壞死因子(TNF-α)和UV照射刺激的角質(zhì)細胞及TNF-α刺激HeLα細胞中被證實。此外,各種刺激下HSP27表達增加,其可使蛋白酶體介導(dǎo)的IκBα更易發(fā)生磷酸化,并發(fā)生降解從而促進NF-κB活性,HSP27最終起著抗凋亡作用。為了研究HSP27是否對熱應(yīng)激情況下NF-κB的活化起調(diào)控作用,從而最終發(fā)揮其抗凋亡作用為本研究主要研究內(nèi)容。在本研究中我們選用分離人臍靜脈內(nèi)皮細胞建立熱應(yīng)激模型,NF-κB信號通路在熱應(yīng)激的內(nèi)皮細胞中發(fā)揮著新的作用,其包括調(diào)控HSP27蛋白的表達和轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi),ROS在細胞內(nèi)的累積,及下游的MAPK家族激活。綜上所述,本研究目的在于探討熱打擊誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡的具體機制,闡明介導(dǎo)熱打擊誘導(dǎo)細胞凋亡的信號通路、上游信號分子以及中間環(huán)節(jié)各信號分子之間的相互作用,從分子水平上了解熱打擊誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡機制,為揭示中暑內(nèi)皮細胞介導(dǎo)的病理過程奠定基礎(chǔ),也為臨床中暑預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。主要方法和結(jié)果：1.分離人臍靜脈內(nèi)皮細胞并建立熱應(yīng)激模型,熱應(yīng)激恢復(fù)期NF-κB是否發(fā)生活化及其具體其活化機制按照參考文獻分離人臍靜脈內(nèi)皮細胞并用用VE-cadherin和VEGFR-2鑒定細胞表型。43℃,90min熱打擊后不同復(fù)溫時間點(0、2、6、12 h)及37℃對照組細胞,使用熒光顯微鏡觀察NF-κBp65的定位。并提取胞漿胞核蛋白,使用Western blotting定量分析其在核內(nèi)水平,使用試劑盒檢測NF-κBp65的DNA連接活性。Western blotting檢測IKK-α/β、IκB-α、p65表達及磷酸化水平變化。熱應(yīng)激早期并不能使NF-κB發(fā)生活化,隨著恢復(fù)期延長NF-κB可發(fā)生活化,熱打擊早期及恢復(fù)期并不能使得IKK-a/β發(fā)生磷酸化,但IκB-a在熱應(yīng)激早期及恢復(fù)期均發(fā)生磷酸化,但未發(fā)生降解。p65在熱應(yīng)激早期未發(fā)生磷酸化,但在恢復(fù)期可被激活從而發(fā)生磷酸化修飾。構(gòu)建IκB-a磷酸化位點的抑制性突變從而抑制其磷酸化,其并未改變熱應(yīng)激恢復(fù)期12 h p65磷酸化水平,也未改變p65的核轉(zhuǎn)位。熱打擊恢復(fù)期IκB-a同p65一起發(fā)生核轉(zhuǎn)位,同時我們使用小分子干擾RNA敲除p65,發(fā)現(xiàn)在熱應(yīng)激恢復(fù)期(2、6、12 h)IκB-a表達水平也發(fā)生降低,使用免疫共沉淀,發(fā)現(xiàn)正常及熱應(yīng)激情況下IκB-a同p65均未發(fā)生解離,在熱應(yīng)激時一齊轉(zhuǎn)入到核內(nèi)共同調(diào)控基因表達,同時使用LPS刺激內(nèi)皮細胞作為陽性參照,使用LPS刺激后IκB-a可與p65發(fā)生解離。以上結(jié)果表明,熱應(yīng)激可激活NF-κB信號路徑,其活化的機制區(qū)別于經(jīng)典的路徑,其不依賴于上游的IKK-α/β復(fù)合體的活化及IκB-α的磷酸化和降解,在熱應(yīng)激后IκB-α與p65并未發(fā)生解離,而是與p65一起轉(zhuǎn)入核內(nèi)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。熱應(yīng)激導(dǎo)致NF-κB的活化可能與其自身的熱敏性有關(guān)。2. NF-κBp65及HSP27蛋白在所建立的熱應(yīng)激內(nèi)皮細胞模型中產(chǎn)生相互作用共同介導(dǎo)抗凋亡功能使用NF-κB活化抑制劑BAY11-7082,或使用p65-siRNA降低細胞p65蛋白的表達,熱打擊抑制劑預(yù)處理的細胞及p65-siRNA轉(zhuǎn)染的細胞。結(jié)果顯示使用抑制劑BAY11-7082或p65-siRNA明顯增加了熱打擊誘導(dǎo)的細胞凋亡,同時也增加了熱打擊誘導(dǎo)Caspase-3的活化。分別使用小分子干擾RNA降低HSP27表達及腺病毒過表達HSP27,給予43℃,90 min熱應(yīng)激后恢復(fù)期12h流式細胞儀檢測細胞凋亡情況,HSP27siRNA處理的細胞凋亡數(shù)目明顯增加,Caspase-3的活化程度增加,Ad-HSP27預(yù)處理的細胞凋亡數(shù)目顯著降低,Caspase-3的活化程度也發(fā)生降低。這一結(jié)果說明了NF-κB和HSP27在熱應(yīng)激致內(nèi)皮細胞凋亡中起著抗凋亡的作用。為進一步研究兩者關(guān)系,使用熒光顯微鏡觀察正常及熱應(yīng)激情況下p65及HSP27在細胞內(nèi)的分布情況,結(jié)果顯示正常情況下p65及HSP27都處于細胞漿分布,當(dāng)給予43℃,90min熱應(yīng)激恢復(fù)期12 h p65及HSP27主要分布在細胞核中。給予NF-κB活化抑制劑BAY11-7082預(yù)處理細胞,熱應(yīng)激恢復(fù)期12 h, BAY11-7082預(yù)處理組細胞p65核轉(zhuǎn)位明顯減少,同時HSP27在核內(nèi)的累積也發(fā)生減低。故推測p65與HSP27之間可能存在相互作用,使用免疫共沉淀,發(fā)現(xiàn)在正常情況下,p65與HSP27存在連接,給予熱應(yīng)激后兩者產(chǎn)生相互作用共同轉(zhuǎn)移到核內(nèi)。使用小分子干擾RNA降低HSP27的表達明顯降低NF-κB p65的DNA轉(zhuǎn)錄活性,使用腺病毒過表達HSP27并未對NF-κB p65的DNA連接活性產(chǎn)生明顯影響,其可能與熱打擊本身可使HSP27表達升高,故熱應(yīng)激后HSP27與p65作用位點已經(jīng)飽和,故給予過表達并不能得出顯著結(jié)果。同時我們使用NF-κB活化抑制劑BAY11-7082,或使用p65-siRNA降低細胞p65蛋白的表達,Western blotting檢測熱應(yīng)激恢復(fù)期(2、6、12 h) HSP27蛋白表達。結(jié)果顯示給予BAY11-7082預(yù)處理的細胞在熱應(yīng)激恢復(fù)期12 h HSP27表達水平較DMSO預(yù)處理組明顯降低,使用p65-siRNA處理的細胞在熱應(yīng)激恢復(fù)期6h及12 h HSP27表達水平較NCsiRNA處理組明顯降低,表明NF-κB活化可能對HSP27的表達起著調(diào)控作用。我們進一步分析了NF-κB活化是否對HSF-1表達及活化產(chǎn)生影響從而對HSP27的表達起著間接作用。人臍靜脈內(nèi)皮細胞給予43℃熱應(yīng)激,Western blotting檢測其熱應(yīng)激過程中及其恢復(fù)期(15,30,60 min, R2, R6, R12 h) HSF1表達及磷酸化情況,同時提取胞漿胞核蛋白Western blotting檢測熱應(yīng)激恢復(fù)期(0、2、6、12 h) HSF1的核轉(zhuǎn)位情況。結(jié)果顯示熱應(yīng)激早期15 min HSF1即已發(fā)生磷酸化,持續(xù)至恢復(fù)期6h,直至恢復(fù)期12h恢復(fù)至基礎(chǔ)水平,而HSF1表達水平并未升高反而發(fā)生降低,其分子量較正常升高,正常情況下HSF1在胞漿內(nèi)呈單體狀態(tài),給予熱應(yīng)激后單體匯合形成三聚體,轉(zhuǎn)移到核內(nèi)調(diào)控?zé)嵝菘说鞍椎霓D(zhuǎn)錄,故熱應(yīng)激后HSF1分子量較正常大,故在Western blotting圖中條帶位置顯示較高。給予熱應(yīng)激后,HSF1可發(fā)生核轉(zhuǎn)位,恢復(fù)期0-2 h較為顯著,恢復(fù)期6-12h HSF1在核內(nèi)的累積發(fā)生明顯下調(diào)。給予HSF1siRNA降低HSF1表達及Ad-HSF1對HSF1過表達,Western blotting驗證其轉(zhuǎn)染效果及HSP27表達情況,在正常及熱應(yīng)激情況下,HSF1均可對HSP27表達起調(diào)控作用。我們使用p65siRNA檢測其在熱應(yīng)激情況下對HSF1核轉(zhuǎn)位及磷酸化的影響,結(jié)果顯示p65siRNA處理細胞在熱應(yīng)激恢復(fù)期6h并不影響HSF1的核轉(zhuǎn)位,同時p65siRNA處理的細胞在熱應(yīng)激恢復(fù)期(2、6、12 h)對HSF1的磷酸化水平也未產(chǎn)生明顯作用。故NF-κB活化對HSP27表達的影響可能并非通過與HSF1直接作用,我們推測NF-κB對HSP27的表達可能有著直接調(diào)控作用。我們使用CHIP檢測試劑盒檢鋇NF-κBp65在HSP27啟動子區(qū)域是否存在結(jié)合位點,同時使用HSF1作為陽性參照來驗證整個CHIP系統(tǒng)是否有效。結(jié)果顯示HSF1在正常及熱應(yīng)激情況下在HSP27啟動子區(qū)域都存在結(jié)合位點并對HSP27表達起調(diào)控作用,而NF-κBp65在HSP27啟動子區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)結(jié)合,但我們使用RNApolⅡ文獻中報道其含有NF-κBp65的轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點,發(fā)現(xiàn)其與HSP27啟動子結(jié)合增多,我們將NF-κBp65敲除后,發(fā)現(xiàn)RNA polⅡ?qū)SP27啟動子結(jié)合明顯降低,從而我們從側(cè)面可得出NF-κBp65對HSP27在轉(zhuǎn)錄水平上可能起著調(diào)控作用。3. NF-κB p65通過抑制熱應(yīng)激致ROS在內(nèi)皮細胞內(nèi)累積,從而抑制下游MAPKs家族活化,最終起著抗凋亡作用。提取熱應(yīng)激不同時間及熱應(yīng)激90min后不同復(fù)溫時間點(0、2、4、6、12、24 h)和37℃對照組的HUVEC細胞總蛋白,Western blot方法分析MAPK家族活化情況；結(jié)果表明熱應(yīng)激早期ERK、p38在熱應(yīng)激15 min即可發(fā)生磷酸化,JNK在熱應(yīng)激60 min發(fā)生磷酸化,在熱應(yīng)激恢復(fù)期MAPKs家族磷酸化被快速誘導(dǎo),熱應(yīng)激恢復(fù)期4h仍維持在高水平,6h開始降低至基線水平,我們給予NF-κB活化抑制劑BAY11-7082及SN50預(yù)處理細胞,熱應(yīng)激恢復(fù)期6h時間點提取蛋白MAPKs家族活化,結(jié)果顯示給予抑制劑處理組MAPKs活化時間延長且活化強度增加,同時我們使用p65siRNA處理細胞檢測熱應(yīng)激恢復(fù)期(2、6、12h) MAPKs家族活化情況,結(jié)果表明p65siRNA處理組細胞MAPKs家族活化強度較NCsiRNA處理組增加。故NF-κB活化可介導(dǎo)MAPKs的強度增加及時間延長。給予ROS清除劑APO預(yù)處理細胞,檢測不同時間點(15、30、90min) MAPKs家族活化情況。結(jié)果顯示APO可抑制MAPKs家族的活化,但這種作用并不完全,給予MAPKs家族活化抑制劑處理細胞,其與DMSO預(yù)處理組相比并未增加ROS水平,故MAPKs家族處于ROS的下游。我們給予NF-κB活化抑制劑BAY11-7082及SN50,或使用p65siRNA處理細胞熱應(yīng)激恢復(fù)期6h流式細胞儀檢測ROS產(chǎn)生情況,其ROS產(chǎn)生水平顯著高于對照組。同時p65siRNA處理細胞檢測熱應(yīng)激后恢復(fù)期6h線粒體損傷情況,結(jié)果顯示熱應(yīng)激可使線粒體發(fā)生損傷,從而線粒體膜電位下降,p65siRNA處理組線粒體膜電位下降更顯著。線粒體是ROS產(chǎn)生的主要場所,我們的結(jié)果表明NF-κB活化可保護線粒體免于熱損傷從而降低ROS的產(chǎn)生及ROS介導(dǎo)的MAPKs家族的活化。同時我們使用ROS清除劑APO及NAC預(yù)處理細胞檢測熱應(yīng)激恢復(fù)期12h內(nèi)皮細胞凋亡情況,結(jié)果表明經(jīng)APO及NAC預(yù)處理的細胞凋亡明顯降低,經(jīng)APO預(yù)處理的細胞其Caspase-3活性明顯降低。使用ERK活化抑制劑PD98059、JNK抑制劑SP600125及p38活化抑制劑SB203580預(yù)處理細胞,Western blot方法驗證抑制劑效果,流式細胞術(shù)檢測細胞凋亡情況,SP600125及SB203580預(yù)處理細胞后其凋亡數(shù)目較DMSO對照組明顯降低,而PD98059預(yù)處理細胞組較DMSO對照組凋亡數(shù)目明顯增多。以上結(jié)果表明熱應(yīng)激使ROS在胞內(nèi)過度累積從而導(dǎo)致凋亡發(fā)生,p38及JNK在熱打擊內(nèi)皮細胞模型中起著促凋亡作用,ERK起著抗凋亡的作用。結(jié)論1.熱應(yīng)激可使NF-κB發(fā)生活化,其活化的機制為非經(jīng)典途徑,其不伴有IκB-α的解離與降解,而是與p65一起轉(zhuǎn)入核內(nèi)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB的活化可能與其自身的熱敏性有關(guān)。2. NF-κBp65及HSP27蛋白在所建立的熱應(yīng)激內(nèi)皮細胞模型中起著抗凋亡的作用。在正常情況下NF-κB p65與HSP27在胞漿內(nèi)分布并存在連接,在給予熱刺激后兩者一起轉(zhuǎn)入核內(nèi),熱應(yīng)激致HSP27表達增加及核轉(zhuǎn)位其可使NF-κB p65維持其轉(zhuǎn)錄活性,同時NF-κB p65對HSP27可能存在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。3. NF-κB p65作為上游抑制熱應(yīng)激致ROS在內(nèi)皮細胞內(nèi)累積,從而抑制下游MAPKs家族活化,最終起著抗凋亡的作用,但這種作用并不完全；熱應(yīng)激使ROS在胞內(nèi)過度累積從而導(dǎo)致凋亡發(fā)生,p38及JNK在熱打擊內(nèi)皮細胞模型中起著促凋亡作用,ERK起著抗凋亡的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R594.12

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5 河北遠征藥業(yè) 周斌;夏季豬發(fā)病的主要源頭——熱應(yīng)激[N];中國畜牧獸醫(yī)報;2007年

6 鄭州牧專教授 朱士仁;夏季養(yǎng)鵝要防熱應(yīng)激[N];河南科技報;2006年

7 山西恒豐強動物藥業(yè)有限公司技術(shù)部 屈仁健;夏季豬熱應(yīng)激防治小結(jié)[N];中國畜牧獸醫(yī)報;2007年

8 李紅斌 路偉;炎熱夏季如何降低熱應(yīng)激對蛋雞的影響[N];中國畜牧水產(chǎn)報;2001年

9 李巧云;能緩解雞熱應(yīng)激的添加劑[N];農(nóng)民日報;2005年

10 沙河市畜牧水產(chǎn)局 劉明生 付麗偉;夏季謹防雞熱應(yīng)激[N];河北科技報;2012年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 程建波;過瘤胃γ-氨基丁酸對熱應(yīng)激奶牛的應(yīng)用效果及其抗應(yīng)激機制研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2014年

2 田鶴;基于LC-MS與~1H NMR方法的熱應(yīng)激奶牛代謝組學(xué)研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2016年

3 孟慶石;利用蛋白質(zhì)組和磷酸化組學(xué)技術(shù)研究肉雞熱應(yīng)激調(diào)控機制[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2016年

4 劉亞楠;NF-κB-HSP27路徑在熱應(yīng)激致內(nèi)皮細胞凋亡中作用機制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

5 杜立銀;熱應(yīng)激對小鼠附植前早期胚胎發(fā)育影響的研究[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2005年

6 王立志;熱應(yīng)激對奶牛、奶山羊體內(nèi)內(nèi)毒素含量的影響及緩解熱應(yīng)激的營養(yǎng)技術(shù)研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2010年

7 朱家橋;DNA甲基化在多囊卵巢綜合征和熱應(yīng)激中的變化及作用[D];甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué);2008年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 胡曉菲;日糧陰陽離子平衡對熱應(yīng)激奶牛生產(chǎn)性能的影響[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

2 寧章勇;肉仔雞熱應(yīng)激機理的研究[D];山東農(nóng)業(yè)大學(xué);2002年

3 劉曉曦;熱應(yīng)激大鼠腸道抗原遞呈及黏膜免疫功能的變化[D];北京農(nóng)學(xué)院;2013年

4 侯玉晶;兔神經(jīng)肽S及其受體基因的克隆、組織表達及熱應(yīng)激對其表達的影響[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2009年

5 潘曉靖;褪黑素和熱應(yīng)激對小鼠精子質(zhì)量和胚胎發(fā)育的影響[D];河北農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

6 賈云杰;添加維生素對緩解夏季皖系長毛兔熱應(yīng)激的研究[D];安徽農(nóng)業(yè)大學(xué);2012年

7 占今舜;外源金屬硫蛋白對熱應(yīng)激下奶牛淋巴細胞凋亡的影響[D];湖南農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

8 朱偉;飼糧精氨酸對夏季熱應(yīng)激肉鴨性能的影響[D];武漢輕工大學(xué);2013年

9 童娜;熱應(yīng)激對草魚腎細胞凋亡的影響[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

10 劉海軍;茶多酚、大豆黃酮對熱應(yīng)激下肉仔雞的影響[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2005年

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本文編號：1563400