本文關(guān)鍵詞：PI3K通路介導(dǎo)甲苯二異氰酸酯誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中肺部caspase-1激活和HMGB1產(chǎn)生

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【摘要】：研究背景及目的支氣管哮喘是一種異質(zhì)性疾病,通常以慢性氣道炎癥為特征。全世界范圍內(nèi)約有超過3億人患哮喘,我國目前約有3000萬哮喘患者,哮喘發(fā)病率呈不斷增高的趨勢。職業(yè)性哮喘占全部成年期發(fā)病哮喘的10%左右,其中甲苯二異氰酸酯(Toluene Diisocyanate, TDI)是報(bào)道最多的職業(yè)性哮喘的常見病因,這可能是由于甲TDI廣泛用于工業(yè)生產(chǎn)。TDI哮喘的臨床表現(xiàn)和病理變化與過敏性哮喘大致相同,但目前針對TDI哮喘的發(fā)病機(jī)制研究并不多。我們課題組前期已經(jīng)建立了一個(gè)穩(wěn)定的TDI誘導(dǎo)的以氣道TH2炎癥反應(yīng)為主導(dǎo),伴隨氣道中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的哮喘小鼠模型。高遷移率族蛋白-1(high mobility group box 1, HMGB1)是一種DNA結(jié)合蛋白,屬于警報(bào)素家族。它作為自身免疫的的一個(gè)關(guān)鍵分子,同時(shí)是持續(xù)性組織損傷下游的一個(gè)重要的效應(yīng)器。HMGB1調(diào)節(jié)炎癥、干細(xì)胞召集和激活,最后引起組織修復(fù)。以上過程既可發(fā)生于細(xì)胞激活,也可發(fā)生在細(xì)胞死亡過程中。所以HMGB1被視作自身免疫的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子。最近,有報(bào)道證明更高水平的HMGB1與哮喘患者受損的肺功能和更嚴(yán)重的疾病狀態(tài)相關(guān)。而我們的前期研究已經(jīng)在TDI誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型上證實(shí)HMGB1在肺組織表達(dá)增加與過敏性氣道炎癥的相關(guān)性。但在肺組織中HMGB1的調(diào)控機(jī)制尚未被闡明。現(xiàn)有觀點(diǎn)普遍認(rèn)為炎癥體是是炎癥和自身免疫的一種關(guān)鍵介質(zhì)。目前已經(jīng)有越來越多的研究證明NLRP3炎癥體參與過敏性哮喘的氣道炎癥過程。炎癥體是通過調(diào)節(jié)其效應(yīng)器半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)來發(fā)揮作用的。而caspase-1可切割前炎癥因子proIL-1β and proIL-18,使其成為活性形式IL-1β,IL-18,并促進(jìn)IL-1β, IL-18的釋放,從而引起炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和擴(kuò)大。近來,有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為HMGB1是炎癥體和caspase-1的另外一個(gè)重要的靶分子。也有數(shù)項(xiàng)研究提示caspase-1在過敏性疾病中發(fā)揮重要作用。值得注意的是,越來越多的研究表明,炎癥體,caspase-1和HMGB1與中性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3Ks)是一組家族蛋白,可磷酸化位于細(xì)胞膜的磷脂酰肌醇肌醇環(huán)的3-OH位點(diǎn),形成磷脂酰肌醇(3、4、5)三磷酸。PI3K在所有真核細(xì)胞反應(yīng)中扮演一個(gè)重要角色,包括細(xì)胞生存、增殖、分化和細(xì)胞遷移,磷酸肌醇(3、4、5)三磷酸激活各種下游信號(hào)通路。PI3K已被廣泛證明參與各種病理過程如癌癥、炎癥和過敏等。研究還表明,PI3K通路在哮喘的發(fā)病過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。已有體外試驗(yàn)已證明,PI3K參與caspase-1激活,以及下游IL-1β、IL-18的成熟和分泌、還有HMGB1核漿轉(zhuǎn)位。然而,它是否在體內(nèi)試驗(yàn),如在哮喘模型中同樣涉及caspase-1激活和下游IL-1β以及HMGB1的產(chǎn)生還未被證明,有待進(jìn)一步研究。基于上述的證據(jù),我們提出假設(shè)：1.在TDI誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中,PI3K信號(hào)通路介導(dǎo)肺組織HMGB1的產(chǎn)生。2.NLRP3炎癥體和caspase-1在這個(gè)過程中發(fā)揮作用。研究內(nèi)容第一部分：根據(jù)TDI哮喘的特點(diǎn),參考課題組前期造模方式建立TDI誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型;在此模型的基礎(chǔ)之上給予PI3K抑制劑LY294002干預(yù)(腹腔注射),觀察小鼠過敏性氣道炎癥的變化以及小鼠肺組織中HMGB1的變化情況。第二部分：給予PI3K抑制劑LY294002干預(yù)后,觀察TDI哮喘小鼠肺組織中NLRP3炎癥體是否有激活。材料與方法6周齡的SPF級雄性BALB/c小鼠48只,體重為20-22 g(購于南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)。丙酮、橄欖油、TDI、乙酰甲膽堿；LY294002; HE染液,PAS染液;DAB顯色試劑盒。小鼠IgE、白細(xì)胞介素-4 (IL-4) ELISA試劑盒。HMGB1一抗、caspase-1、IL-1β、NLRP3一抗。1.動(dòng)物模型的制備BALB/c小鼠在南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心具有12小時(shí)明暗周期的SPF級別動(dòng)物房飼養(yǎng),所有實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格遵守南方醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物學(xué)科委員會(huì)管理規(guī)范。48只小鼠隨機(jī)分為4組：(1)AOO組(即對照組,用AOO致敏、AOO激發(fā)、PBS處理,其中AOO是TDI的溶劑)；(2)TDI組(即實(shí)驗(yàn)組,用TDI致敏、TDI激發(fā)、PBS處理)；(3) TDI+LY294002組(即PI3K干預(yù)組,用TDI致敏、TDI激發(fā)、LY294002處理)：(4) TDI+DMSO組(用TDI致敏、TDI激發(fā)、DMSO處理,其中DMSO是LY294002的溶劑)。AOO組：第1天、第8天致敏,具體方法：將丙酮和橄欖油的混合液(體積比為2：3)20微升滴到小鼠耳背部,40 uL／只小鼠；第15天、第18天、第21天給予霧化吸入激發(fā),具體方法：將小鼠放進(jìn)霧化箱,用移液槍將丙酮橄欖油混合液(體積比為1：4)放進(jìn)壓縮空氣霧化裝置持續(xù)霧化2小時(shí)。每次激發(fā)前1小時(shí)按50uL每只的劑量腹腔注射生理鹽水。TDI組：第1天、第8天致敏,具體方法：0.3%TDI 20uL(丙酮和橄欖油體積比為2：3)滴到小鼠耳背部,40uL/只小鼠；第15天、第18天、第21天給予霧化吸入激發(fā),具體方法：將小鼠放進(jìn)霧化箱,用槍將3%TDI(溶于體積比為1：4的丙酮和橄欖油混合液)放進(jìn)霧化裝置,持續(xù)霧化2小時(shí)。每次激發(fā)前1小時(shí)按50uL每只的劑量腹腔注射生理鹽水。TDI+LY294002組操作過程同TDI組,每次激發(fā)前1小時(shí)按1.5mg/kg劑量腹腔注射LY294002 (LY294002溶于DMSO,用0.9%NaCl稀釋至50uL)。作為對照,TDI+DMSO組,與TDI+LY294002組操作過程同,每次激發(fā)前1小時(shí)腹腔注射等劑量的DMSO(DMSO用0.9% NaCl稀釋至50uL)。2.氣道高反應(yīng)性檢測小鼠氣道高反應(yīng)性檢測于第3次激發(fā)結(jié)束后24h進(jìn)行,簡要過程如下：將小鼠置于氣壓體積描記儀主倉內(nèi),用乙酰甲膽堿按遞增濃度(濃度0-10mg/mL)加入霧化器,霧化后乙酰甲膽堿進(jìn)入氣壓體積描記儀主倉,每個(gè)濃度霧化后檢測3min,同時(shí)觀察小鼠反應(yīng),BUXCO無創(chuàng)肺功能檢測儀記錄小鼠的氣道反應(yīng)性指標(biāo)Penh (enhanced pause)。3.動(dòng)物處死和取材小鼠肺功能測量結(jié)束后24h,用致死量的戊巴比妥鈉(100 mg/kg體重)腹腔內(nèi)注射麻醉處死小鼠,給予小鼠眼球摘除,取血,將全血靜置1h后,離心20分鐘,轉(zhuǎn)速3000轉(zhuǎn)／分,取上清,-80℃保存?zhèn)溆�。將每只小鼠的頸部淋巴結(jié)分離摘除,予氣管插管,用縫線固定導(dǎo)管,行肺泡灌洗術(shù)：用0.8mL的預(yù)熱的生理鹽水(0.9% NaCl,37℃)緩慢、輕柔地注入肺內(nèi),繼之回抽,重復(fù)3次,最后收集肺泡灌洗液于EP管內(nèi)。然后,將導(dǎo)管插入左肺,往左肺注入4%福爾馬林中性緩沖液0.2mL行內(nèi)固定,摘除左肺,置于4%福爾馬林中性緩沖液進(jìn)行外固定,常溫保存,作以后病理切片備用;摘除右肺-80℃保存,作以后免疫印跡備用。4.淋巴細(xì)胞培養(yǎng)及淋巴上清IL-4檢測將上述摘除的各組小鼠頸部淋巴結(jié)分別放入1.5m1 EP管,所有EP管均置于冰上,加入1.0mL RPMI-1640。將EP管中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至40μm細(xì)胞篩上,眼科鑷輕輕擠壓,10mL RPMI-1640沖洗,15mL離心管收集沖洗液,取10uL沖洗液計(jì)數(shù)細(xì)胞,剩余沖洗液予1000轉(zhuǎn)／分,離心3分鐘,棄上清液,用RPMI-1640重懸至細(xì)胞濃度為107/ml,準(zhǔn)備48孔板,每孔加入900uL全培養(yǎng)基(RPMI-1640含10%FBS及5 mg/mL刀豆球蛋白A),將100uL的細(xì)胞懸液加入其中使得細(xì)胞濃度為106/mL。放置37℃培養(yǎng)箱43小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后取培養(yǎng)液1000轉(zhuǎn)／分離心10分鐘,上清分裝,放置-80℃保存,用于檢測IL-4。5.血清IgE血標(biāo)本收集后室溫靜置1小時(shí),3000轉(zhuǎn)離心共20分鐘,收集上清并儲(chǔ)存于-80℃?zhèn)溆谩８鶕?jù)試劑盒說明書用ELISA法檢測血清總IgE。6.支氣管肺泡灌洗液(BAL)檢測肺泡灌洗液回收后即進(jìn)行細(xì)胞總計(jì)數(shù)。然后1200r/min離心10min,上清用于檢測IL-1p。離心沉淀細(xì)胞涂片經(jīng)HE染色,按細(xì)胞形態(tài)進(jìn)行巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞進(jìn)行分類計(jì)數(shù)(至少計(jì)數(shù)200個(gè)細(xì)胞)。7.肺組織病理學(xué)觀察肺泡灌洗結(jié)束后,迅速用10%多聚甲醛固定左肺24 h,經(jīng)脫水,透明后石蠟包埋,再切片(4μm),最后行HE染色、光鏡下光鏡觀察支氣管粘膜炎性細(xì)胞浸潤情況、上皮細(xì)胞增生程度等病理改變以及上皮細(xì)胞基底膜中性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤情況。8.免疫組化及蛋白印跡按照免疫組化染色試劑盒說明操作,檢測目標(biāo)分子HMGB1, caspase-1, IL-1β及NLRP3,陽性細(xì)胞著色表現(xiàn)為染成棕褐色。提取右肺組織蛋白,變性,10%聚丙烯酰胺凝膠電泳,轉(zhuǎn)膜2h,5%脫脂奶粉封閉2h,分別用目標(biāo)分子HMGB1, caspase-1, IL-1β和NLRP3的一抗4℃孵育過夜,用同種屬的熒光二抗常溫孵育1h, Odyssey(?) CLx顯影。9.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示,多組間總體均數(shù)比較采用單因素方差分析one-way ANOVA,多組間比較用Bonferonni post hoc test,以p0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.LY294002對TDI誘導(dǎo)的哮喘小鼠PI3K信號(hào)通路的影響為確認(rèn)PI3K抑制劑LY294002對PI3K信號(hào)通路的作用,我們檢測p-Akt, PI3K最重要的下游分子。我們發(fā)現(xiàn)與AOO組相比,TDI組小鼠在TDI致敏和激發(fā)后,肺組織p-Akt的表達(dá)可顯著上調(diào)(p0.05),而TDI+LY294002組中,LY294002預(yù)處理可顯著減輕TDI誘導(dǎo)的p-Akt表達(dá)上調(diào)(p0.05). TDI+DMSO組p-Akt表達(dá)與TDI組相似,表明LY294002的溶媒DMSO本身并不影響p-Akt表達(dá)(p0.05)。2.PI3K介導(dǎo)TDI誘導(dǎo)的哮喘小鼠氣道高反應(yīng)性和過敏性氣道炎癥首先,PI3K介導(dǎo)TDI誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性。與AOO相比,在遞增濃度的乙酰甲膽堿(1.25、2.5、5、10mg/mL)刺激后,TDI組小鼠的Penh值顯著增加(p0.05)。所有這些改變在LY294002治療后部分恢復(fù)(p0.05)。再者,與AOO組相比,TDI組哮喘小鼠血清總IgE的釋放顯著增加(p0.05),以及淋巴細(xì)胞上清培養(yǎng)液的IL-4明顯增加(p0.05),而PI3K抑制劑LY294002預(yù)處理均可使兩者明顯降低(p0.05)。最后,我們評估小鼠肺泡灌洗液總細(xì)胞數(shù),以及巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。無論是總細(xì)胞數(shù),還是中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),均在TDI刺激后明顯增多(p0.05)。肺組織學(xué)檢查顯示出類似的結(jié)果,暴露于TDI的小鼠肺組織中發(fā)現(xiàn)更多的炎癥細(xì)胞浸潤和顯著的上皮增殖。LY294002同樣可以部分逆轉(zhuǎn)TDI誘導(dǎo)的BALF和肺組織中的這些改變(p0.05)。3.PI3K參與了肺組織HMGB1的生產(chǎn)及其核漿轉(zhuǎn)位免疫印跡結(jié)果示：和上述氣道高反應(yīng)性和過敏性氣道炎癥一致,肺組織HMGB1的蛋白表達(dá)水平在TDI組小鼠比AOO組顯著增高。通過免疫組織化學(xué)染色檢查小鼠肺組織切片也可獲得類似的結(jié)果：在AOO組,HMGB1幾乎只分布在肺組織各種細(xì)胞的細(xì)胞核,然而,3次TDI激發(fā)后,HMGB1從細(xì)胞核轉(zhuǎn)位到細(xì)胞漿,彌漫分布于支氣管上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、氣道成纖維細(xì)胞和浸潤于肺組織的各種炎癥細(xì)胞。值得注意的是,在PI3K抑制劑LY294002預(yù)處理后,無論是HMGB1在肺組織的高表達(dá),還是其核漿轉(zhuǎn)位均在很大程度上得到減輕(p0.05)。4.LY294002對肺組織caspase-1激活的影響為進(jìn)一步探討PI3K是通過什么機(jī)制調(diào)節(jié)TDI誘導(dǎo)的過敏性氣道反應(yīng)過程中HMGB1生產(chǎn)和釋放,我們測量HMGB1最為人所公認(rèn)的上游分子caspase-1。首先,使用免疫組織化學(xué)的方法,我們發(fā)現(xiàn),TDI致敏和激發(fā)后,小鼠肺組織表達(dá)的caspase-1明顯增多,支氣管上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、各種炎癥細(xì)胞細(xì)胞漿內(nèi)可見非常濃厚的caspase-1分布,同樣地,LY294002預(yù)處理大大減弱這種TDI誘導(dǎo)的caspase-1上調(diào)。然后,我們通過免疫印跡檢測caspase-1的前體procaspase-1 (45KD)和成熟體caspase-1 (20KD)在肺組織的蛋白質(zhì)含量,可見：與AOO組相比,TDI組小鼠肺組織成熟體caspase-1(而不是前體procaspase-1)的蛋白質(zhì)水平顯著升高(p0.05)。這表明我們通過免疫組織化學(xué)染色觀察到的TDI誘導(dǎo)的caspase-1表達(dá)增加主要是由于成熟體caspase-1構(gòu)成。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),這種增加的caspase-1表達(dá)在PI3K抑制劑LY294002預(yù)處理后明顯逆轉(zhuǎn)(p0.05),而procaspase-1在各組小鼠肺組織的表達(dá)幾乎保持不變(p0.05)。這些數(shù)據(jù)表明,TDI誘發(fā)哮喘小鼠中肺組織caspase-1的激活,而PI3K活性是caspase-1成熟的關(guān)鍵。5.LY294002對肺組織IL-1μ生成的影響為進(jìn)一步確認(rèn)PI3K在caspase-1激活中的作用,以及探討PI3K參與調(diào)控TDI誘發(fā)哮喘的下游機(jī)制。我們檢測炎證因子IL-1p,一個(gè)眾所周知的caspase-1下游的靶分子。免疫組織化學(xué)染色可見,在AOO組,微量的IL-1p在肺組織表達(dá),而在TDI組,TDI暴露可使更多的IL-1μ表達(dá)于肺泡上皮細(xì)胞、支氣管氣道上皮細(xì)胞以及氣道周圍浸潤的炎性細(xì)胞細(xì)胞漿。同樣地,LY294002能顯著減少TDI誘導(dǎo)的IL-1p在細(xì)胞漿中的表達(dá)。通過免疫印跡可以獲得類似的結(jié)果：TDI誘導(dǎo)的IL-1p成熟體(17KD)高表達(dá)(p0.05)幾乎能被PI3K抑制劑LY294002預(yù)處理所消除(p0.05)。另一方面,TDI刺激后proIL-1β(31KD)表達(dá)增加(p0.05),在LY294002預(yù)處理后又顯著減少(p0.05)。但我們中始終未能通過ELISA方法檢測到在各組小鼠肺泡灌洗液中IL-1μ水平。此外,NLRP3,作為caspase-1的上游分子,也是NLRP3炎癥體的感受器,盡管豐富地表達(dá)于支氣管上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞以及周圍浸潤的炎性細(xì)胞,但其分布部位和蛋白表達(dá)水平,無論在TDI刺激后還是LY294002預(yù)處理后都保持不變(p0.05)。結(jié)論：1.在TDI誘導(dǎo)的小鼠哮喘模基礎(chǔ)上,證明PI3K信號(hào)通路介導(dǎo)TDI誘導(dǎo)的過敏性氣道炎癥以及肺組織HMGB1的產(chǎn)生和核漿轉(zhuǎn)位；2.PI3K參與肺組織caspase-1激活及IL-1p生成,TDI可能通過此機(jī)制誘發(fā)HMGB1的產(chǎn)生以及過敏性氣道炎癥。
【關(guān)鍵詞】：哮喘 TDI PI3K HMGB1 炎癥體 caspase-1
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R562.25;R-332
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-21
• 前言21-23
• 第一章 PI3K信號(hào)通路參與TDI所誘導(dǎo)的過敏性氣道炎癥以及HMGB1的產(chǎn)生23-41
• 前言23-25
• 1. 材料與方法25-34
• 2. 結(jié)果34-39
• 3. 討論39-41
• 第二章 PI3K抑制劑LY294002對TDI哮喘小鼠肺組織caspase-1的影響41-58
• 前言41-42
• 1 材料與方法42-51
• 2. 結(jié)果51-55
• 3. 討論55-58
• 全文小結(jié)58-60
• 參考文獻(xiàn)60-65
• 攻讀碩士期間主要成果65-66
• 縮略詞表66-67
• 致謝67-68

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6 Ki Seong Eom;Gil-Saeng Jeong;Tae Young Kim;;Ophiobolin B inhibits proliferation of glioblastoma U87MG cells by inducing S phase arrest and caspase-dependent apoptosis[A];中國抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會(huì)第八屆學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

7 鄧常清;唐映紅;李花;陳北陽;陳瑞芬;;補(bǔ)陽還五湯有效部位對局灶性腦缺血再灌注后caspase表達(dá)的作用[A];第六次全國中西醫(yī)結(jié)合血瘀證及活血化瘀研究學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2005年

8 鄭世營;葛錦峰;趙軍;蔣東;紀(jì)勇;邵峰;;Caspase活化的細(xì)胞凋亡在老年非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)[A];第八屆華東六省一市胸心血管外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2005年

9 吳小候;李俊;;Expression of TRAIL and caspase 3 and their significance in rat’s renal ischemia-reperfusion injury[A];第十五屆全國泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2008年

10 朱秋華;江煥峰;李佳;劉叔文;;新型Caspase-3抑制劑二氫吡咯衍生物的研究[A];第十屆全國抗炎免疫藥理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2010年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 一帆;caspase—8缺陷導(dǎo)致免疫紊亂[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張放;阻斷NLRP3炎癥小體中Caspase-1活化治療小鼠急性胃潰瘍的實(shí)驗(yàn)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

2 程進(jìn);蛋白激酶C在腫瘤再增殖中的作用及作用機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2014年

3 唐楊順;Caspase-1在熱驚厥發(fā)生中的作用及以Caspase-1為靶點(diǎn)的新型小分子抑制劑研究[D];浙江大學(xué);2016年

4 胡瑩;瀉火化瘀通竅法對耳蝸IRI模型大鼠Caspase-9/6及Bax/Bcl-2影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2016年

5 楊杰凌;三型分泌系統(tǒng)針狀蛋白和梭菌大毒素激活炎癥小體的分子機(jī)制[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

6 賽佳明;慢病毒GV115-Survivin轉(zhuǎn)染反分化椎間盤髓核細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)以及GV115-Caspase3 siRNA的構(gòu)建及其生物學(xué)效應(yīng)[D];青島大學(xué);2016年

7 張曉芳;體內(nèi)外研究CXCL1誘導(dǎo)以caspase-3為依賴的微管相關(guān)蛋白Tau的剪切[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2016年

8 林居強(qiáng);細(xì)胞凋亡過程中caspase蛋白酶激活的光學(xué)成像研究[D];華中科技大學(xué);2006年

9 楊銳;硬脂酰酪氨酸對非caspase依賴的細(xì)胞損傷的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2013年

10 薛寅佳;小型豬自體移植腎灌注短效Caspase-3小干擾RNA冷保存導(dǎo)致腎損傷加劇的機(jī)制初探[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 薛子成;樺木酸及其衍生物與Caspase-3分子對接及分子動(dòng)力學(xué)研究[D];哈爾濱理工大學(xué);2014年

2 臧韻;TTF1-NP通過活化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的Caspase通路抑制大鼠原發(fā)性肝癌的生長[D];延邊大學(xué);2015年

3 胡麗華;四氯苯醌激活Caspase 8/t-Bid誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路分析[D];西南大學(xué);2015年

4 董娜;Nestin和活化型caspase-3在狼掩性腎炎腎小球中的表達(dá)及意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 常貫超;klotho蛋白、Caspase12蛋白在糖尿病腎病中的表達(dá)及意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 徐彥楠;異牛肝菌素誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞BGC-823凋亡的機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 武辰楠;沙利度胺對人真皮成纖維細(xì)胞Caspase-3、Bcl-2和BAX mRNA的表達(dá)影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 陳素艷;不同時(shí)間和濃度的常壓氧對大鼠腦缺血半暗帶細(xì)胞凋亡的影響[D];鄭州大學(xué);2015年

9 丁麗;甘油對豬冷凍精子細(xì)胞調(diào)亡信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)的影響[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

10 何蓮;冷凍保護(hù)劑及抗氧化劑對豬冷凍精子中Caspase介導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)亡的影響[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：890188