本文關(guān)鍵詞：刺槐素對(duì)金黃色葡萄球菌Sortase A的抑制作用與機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,金葡菌)是一種可以導(dǎo)致多種感染的重要醫(yī)學(xué)病原菌,其可以對(duì)常用的抗生素藥物產(chǎn)生耐藥性。耐抗生素金葡菌的出現(xiàn)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康,因此迫切需要一種不會(huì)產(chǎn)生選擇壓力的治療方法。應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性的一種有效方法是發(fā)展抗毒力策略,干擾細(xì)菌關(guān)鍵的毒力因子或毒力調(diào)節(jié)途徑。金葡菌Sortase A(Srt A)是第一種被深入研究的分選酶,它在細(xì)菌致病過(guò)程中必不可少,以其作為潛在靶標(biāo)的新治療方法正備受關(guān)注。Srt A負(fù)責(zé)將多種與細(xì)菌毒力相關(guān)的表面蛋白錨定到細(xì)胞壁。因此,抑制Srt A活性可以有效降低金葡菌的毒力。本研究采用熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)方法篩選不抑菌的Srt A抑制劑,選取抑制效果較好的刺槐素作為研究主體,進(jìn)一步探索其對(duì)金葡菌Srt A活性的抑制作用以及對(duì)金葡菌感染小鼠的保護(hù)和治療作用。實(shí)驗(yàn)通過(guò)繪制刺槐素作用下金葡菌生長(zhǎng)曲線,明確刺槐素不會(huì)影響金葡菌生長(zhǎng);利用蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)和測(cè)定金葡菌細(xì)胞壁Sp A含量,驗(yàn)證刺槐素可以抑制Srt A活性,影響金葡菌黏附纖維蛋白原,影響金葡菌Sp A錨定細(xì)胞壁;通過(guò)分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬,探討刺槐素與Srt A的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)刺槐素以一個(gè)緊湊的構(gòu)象結(jié)合在Srt A活性口袋中,其與Srt A作用的關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)是Arg-139和Lys-140;構(gòu)建了金葡菌感染小鼠腎膿腫模型,評(píng)價(jià)刺槐素對(duì)金葡菌感染小鼠的保護(hù)和治療作用,結(jié)果表明刺槐素通過(guò)抑制Srt A活性,降低金葡菌毒力,提高金葡菌感染小鼠的生存率,降低金葡菌感染小鼠腎膿腫模型中腎臟膿腫程度。綜上刺槐素有潛力成為通過(guò)抑制Srt A活性治療金葡菌感染的先導(dǎo)化合物,其為設(shè)計(jì)和研發(fā)新藥提供了重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：金黃色葡萄球菌 Sortase A 刺槐素 腎膿腫
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R378
【目錄】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-10
• 前言10-11
• 第一篇 文獻(xiàn)綜述11-29
• 第一章 金黃色葡萄球菌研究進(jìn)展11-18
• 1.1 金葡菌的疾病負(fù)擔(dān)11-12
• 1.2 金葡菌的發(fā)病機(jī)制12-13
• 1.3 金葡菌的細(xì)胞壁結(jié)合蛋白13-16
• 1.4 從抗生素到抗毒力治療16-18
• 第二章 Sortase A的研究進(jìn)展18-23
• 2.1 Sortase家族簡(jiǎn)介18-19
• 2.2 SrtA的結(jié)構(gòu)19-22
• 2.3 SrtA的功能機(jī)制22-23
• 第三章 Sortase A抑制劑的最新進(jìn)展和未來(lái)展望23-29
• 3.1 SrtA和細(xì)菌毒力24
• 3.2 SrtA抑制劑24-26
• 3.3 SrtA抑制劑的未來(lái)展望26-29
• 第二篇 研究?jī)?nèi)容29-57
• 第一章 金黃色葡萄球菌SrtA抑制劑的篩選29-41
• 1 材料與方法30-35
• 2 結(jié)果35-39
• 3 討論39-40
• 4 小結(jié)40-41
• 第二章 刺槐素抑制SrtA活性的研究41-52
• 1 材料與方法41-45
• 2 結(jié)果45-49
• 3 討論49-51
• 4 小結(jié)51-52
• 第三章 刺槐素對(duì)金葡菌引起的小鼠腎膿腫的治療作用52-57
• 1 材料與方法52-54
• 2 結(jié)果54-55
• 3 討論55-56
• 4 小結(jié)56-57
• 結(jié)論57-58
• 參考文獻(xiàn)58-69
• 導(dǎo)師簡(jiǎn)介69-70
• 作者簡(jiǎn)介70-71
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文71-72
• 致謝72

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本文編號(hào)：380970