抗生素在臨床上的過(guò)度使用導(dǎo)致大量細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。耐藥細(xì)菌,包括近年在全球蔓延的“超級(jí)細(xì)菌”已導(dǎo)致幾乎所有抗生素失效。因而,耐藥細(xì)菌的抑制是各國(guó)政府、醫(yī)藥行業(yè)和學(xué)術(shù)界目前密切關(guān)注的熱點(diǎn)。應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥的理想策略是研究和發(fā)展細(xì)菌耐藥靶蛋白的抑制劑,以其與抗生素協(xié)同使用來(lái)完成抑制。另外,近年來(lái)發(fā)展的光動(dòng)力學(xué)滅菌療法,對(duì)耐藥細(xì)菌的滅活顯示出極大潛力。朝著這一目標(biāo),本論文致力于細(xì)菌耐藥靶蛋白金屬p-內(nèi)酰胺酶及革蘭氏陽(yáng)性耐藥細(xì)菌的抑制研究。具體內(nèi)容有以下方面：1.表達(dá)、純化并表征了B1、B2和B3亞組金屬β-內(nèi)酰胺酶CcrA、ImiS和L1；合成并表征了該類酶的快速檢測(cè)試劑頭孢硝噻吩；首次報(bào)道了兩種對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌株具有良好滅活效果的一氧化碳釋放分子,并對(duì)其進(jìn)行了滅菌活性評(píng)價(jià)。2.首次利用微量熱法系統(tǒng)測(cè)定了金屬β-內(nèi)酰胺酶CcrA催化青霉素G、先鋒V及亞胺培南水解反應(yīng)的熱力學(xué)參數(shù),包括活化吉布斯自由能、活化焓、活化熵及表觀活化能等；使用穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)方法測(cè)定了相關(guān)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果為進(jìn)一步研究金屬p-內(nèi)酰胺酶與細(xì)菌對(duì)p-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥機(jī)理提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。3.常規(guī)光動(dòng)力學(xué)滅菌療法的缺點(diǎn)... 

【文章頁(yè)數(shù)】：220 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 抗生素與細(xì)菌耐藥
        1.1.1 抗生素的發(fā)展和細(xì)菌耐藥問(wèn)題的產(chǎn)生
        1.1.2 β-內(nèi)酰胺抗生素
        1.1.3 細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥機(jī)理
        1.1.4 萬(wàn)古霉素
        1.1.5 細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥機(jī)理
    1.2 金屬β-內(nèi)酰胺酶
        1.2.1 β-內(nèi)酰胺酶
        1.2.2 金屬β-內(nèi)酰胺酶
    1.3 耐藥細(xì)菌的應(yīng)對(duì)策略
        1.3.1 金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的開(kāi)發(fā)
        1.3.2 光動(dòng)力學(xué)滅菌療法
        1.3.3 一氧化碳釋放分子滅菌
    1.4 選題意義與研究思路
    參考文獻(xiàn)
第二章 金屬β-內(nèi)酰胺酶的純化、表征及其耐藥細(xì)菌的抑制研究
    2.1 研究背景
    2.2 材料與方法
        2.2.1 材料
        2.2.2 金屬β-內(nèi)酰胺酶的純化
        2.2.3 金屬β-內(nèi)酰胺酶的表征及其底物頭孢硝噻吩的合成
        2.2.4 產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶耐藥細(xì)菌的抑制研究
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 金屬β-內(nèi)酰胺酶的純化及SDS-PAGE凝膠電泳
        2.3.2 金屬β-內(nèi)酰胺酶及其底物頭孢硝噻吩的光譜表征與活性評(píng)價(jià)
        2.3.3 一氧化碳釋放分子對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶耐藥細(xì)菌的抑制評(píng)價(jià)
    2.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 金屬β-內(nèi)酰胺酶CcrA的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)研究
    3.1 研究背景
    3.2 材料與方法
        3.2.1 材料
        3.2.2 CcrA催化β-內(nèi)酰胺抗生素水解反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定
        3.2.3 CcrA催化β-內(nèi)酰胺抗生素水解反應(yīng)的熱力學(xué)參數(shù)測(cè)定
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 CcrA催化β-內(nèi)酰胺抗生素水解反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)結(jié)果分析
        3.3.2 動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)小結(jié)
        3.3.3 CcrA催化β-內(nèi)酰胺抗生素水解反應(yīng)的熱力學(xué)結(jié)果分析
        3.3.4. 熱力學(xué)實(shí)驗(yàn)小結(jié)
    3.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第四章 卟啉及卟啉-萬(wàn)古霉素綴合物的合成與光動(dòng)力學(xué)活性研究
    4.1 研究背景
    4.2 材料與方法
        4.2.1 材料
        4.2.2 卟啉及卟啉-萬(wàn)古霉素綴合物的合成
        4.2.3 生物表征方法
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 卟啉及卟啉-萬(wàn)古霉素綴合物的合成與光譜表征
        4.3.2 光敏劑的篩選及光動(dòng)力學(xué)滅菌效果評(píng)價(jià)
        4.3.3 卟啉及卟啉-萬(wàn)古霉素體外滅菌效能分析
        4.3.4 卟啉-萬(wàn)古霉素對(duì)耐藥細(xì)菌選擇性研究
    4.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第五章 金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑唑基硫代乙酰胺衍生物的合成及活性研究
    5.1 研究背景
    5.2 材料與方法
        5.2.1 材料
        5.2.2 唑基硫代乙酰胺衍生物的合成
        5.2.3 唑基硫代乙酰胺衍生物對(duì)金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制活性測(cè)定
    5.3 結(jié)果與討論
        5.3.1 唑基硫代乙酰胺衍生物的合成與光譜表征
        5.3.2 唑基硫代乙酰胺衍生物對(duì)金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制活性的評(píng)價(jià)
    5.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
附錄
攻讀博士學(xué)位期間取得的研究成果
致謝
作者簡(jiǎn)介


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]細(xì)菌耐藥機(jī)制研究新進(jìn)展[J]. 黨京丹.  臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志. 2009(09)
[2]化學(xué)反應(yīng)的熱動(dòng)力學(xué)方程及其應(yīng)用[J]. 高勝利,陳三平,胡榮祖,李煥勇,史啟禎.  無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào). 2002(04)



本文編號(hào)：3704675