p55PIK通過抑制自噬而促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的炎癥
發(fā)布時間：2021-10-31 11:34
自噬是細(xì)胞在炎性刺激或應(yīng)激反應(yīng)中的一種分解代謝過程,可降解受損細(xì)胞器,變性蛋白質(zhì)和病原微生物等內(nèi)源性或者外源性成分。自噬可介導(dǎo)細(xì)胞自身代謝和更新,參與感染、炎癥、腫瘤等多種病理生理過程。炎癥與自噬相互促進(jìn)與制約,以維持免疫自穩(wěn):首先,感染介導(dǎo)的炎癥可以通過PAMP對PRR的刺激與結(jié)合以啟動自噬,通過自噬途徑以清除胞內(nèi)病原體。繼而,被炎癥刺激因素（PAMP）誘導(dǎo)啟動的自噬,又可通過抑制炎性小體通路等機(jī)制,發(fā)揮負(fù)向調(diào)控/抑制炎癥的功能,從而控制炎癥反應(yīng)。磷酸�；�3-激酶（PI3Ks）是生長因子調(diào)控信號通路中的重要分子,在炎癥、增殖、分化、凋亡、糖代謝等方面發(fā)揮非常重要的作用。PI3K分為Class I（IA和IB）、II、III型,其中Class IA型PI3K是由催化亞基（p110α/β/δ）和調(diào)節(jié)亞基（p85α/β,p55α/γ,p50α）組成的異二聚體。文獻(xiàn)報道,經(jīng)典Class IA PI3K通路可通過mTORC1抑制自噬小體的生成,關(guān)于非經(jīng)典的PI3K調(diào)節(jié)亞基p55γ（即p55PIK）對自噬的作用尚未報道。本實(shí)驗(yàn)室前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在小鼠AOM-DSS腸炎模型中,p55PIK特異...
【文章來源】：華中科技大學(xué)湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：93 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
LPS-TLR4信號通路磷酸�；�3-激酶（Phosphoinositide3-kinases，PI3Ks）是生長因子調(diào)控信號通路中的重要分子，在炎癥、增殖、分化、凋亡、糖代謝等方面發(fā)揮非常重要
圖 2. PI3K 家族結(jié)構(gòu)圖Pons 等于 1995 年發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典的 PI3K 調(diào)節(jié)亞基 p55γ（即 p55PIK，由 PIK3R3基因編碼）。但對其調(diào)節(jié) PI3K 通路的機(jī)制迄今知之甚少。與經(jīng)典 PI3K 調(diào)節(jié)亞基p85 相同，p55PIK 也含有 i-SH2 結(jié)構(gòu)域，可與 p110（催化亞基）形成穩(wěn)定復(fù)合物，從而參與活化 Akt[9]；p55PIK 與 p85 在基因結(jié)構(gòu)上不同之處為其 N 末端含24 個氨基酸組成的結(jié)構(gòu)域（N-24），是 p55PIK 與其他調(diào)節(jié)亞基之間的唯一區(qū)別（圖 3）。本課題組利用分子生物學(xué)技術(shù)將 HIV 病毒的 tat 蛋白（發(fā)揮透膜作用）與 p55PIK 的 N-24 結(jié)構(gòu)域重組為 TAT-N24 融合多肽，TAT-N24 可競爭性抑制p55PIK 的 N-24 結(jié)構(gòu)域，因此成為 p55PIK 特異性抑制劑。在 TAT-N24 的基礎(chǔ)上，我們進(jìn)行優(yōu)化改造，保留了 N-24 發(fā)揮功能的核心結(jié)構(gòu)，去除 9 個無關(guān)的氨基酸，合成 TAT-N15，與 TAT-N24 相比，TAT-N15 有更高的穩(wěn)定性和更好的溶解性，同時不影響其在細(xì)胞內(nèi)的功能。
圖 3. N24 是 p55PIK 與其他調(diào)節(jié)亞基在基因結(jié)構(gòu)上的唯一區(qū)實(shí)驗(yàn)室前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在小鼠 AOM-DSS 腸炎模型中，劑（TAT-N15）可緩解急性和慢性炎癥期的炎性基本性狀，可癥期促炎細(xì)胞因子（TNF- ，IL-1β，IL-6）的表達(dá)，或者促進(jìn)F- 的表達(dá)。該結(jié)果提示 p55PIK 可上調(diào) LPS 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。抑制 LPS 誘導(dǎo)的炎癥的概念與主要過程噬是細(xì)胞在炎性刺激或應(yīng)激反應(yīng)中的一種分解代謝過程，可降性蛋白質(zhì)和病原微生物等內(nèi)源性或者外源性成分。自噬可介導(dǎo)新，參與感染、炎癥、腫瘤等多種病理生理過程[10]。噬包括起始、延伸、成熟和終止四個階段[11]。自噬的起始階和脂質(zhì)形成新月形的雙層膜樣自噬泡（phagophore），在自噬的逐漸延伸，形成囊狀封閉的完整雙層膜自噬小體（autophago
本文編號：3468058
【文章來源】：華中科技大學(xué)湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：93 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
LPS-TLR4信號通路磷酸�；�3-激酶（Phosphoinositide3-kinases，PI3Ks）是生長因子調(diào)控信號通路中的重要分子，在炎癥、增殖、分化、凋亡、糖代謝等方面發(fā)揮非常重要
圖 2. PI3K 家族結(jié)構(gòu)圖Pons 等于 1995 年發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典的 PI3K 調(diào)節(jié)亞基 p55γ（即 p55PIK，由 PIK3R3基因編碼）。但對其調(diào)節(jié) PI3K 通路的機(jī)制迄今知之甚少。與經(jīng)典 PI3K 調(diào)節(jié)亞基p85 相同，p55PIK 也含有 i-SH2 結(jié)構(gòu)域，可與 p110（催化亞基）形成穩(wěn)定復(fù)合物，從而參與活化 Akt[9]；p55PIK 與 p85 在基因結(jié)構(gòu)上不同之處為其 N 末端含24 個氨基酸組成的結(jié)構(gòu)域（N-24），是 p55PIK 與其他調(diào)節(jié)亞基之間的唯一區(qū)別（圖 3）。本課題組利用分子生物學(xué)技術(shù)將 HIV 病毒的 tat 蛋白（發(fā)揮透膜作用）與 p55PIK 的 N-24 結(jié)構(gòu)域重組為 TAT-N24 融合多肽，TAT-N24 可競爭性抑制p55PIK 的 N-24 結(jié)構(gòu)域，因此成為 p55PIK 特異性抑制劑。在 TAT-N24 的基礎(chǔ)上，我們進(jìn)行優(yōu)化改造，保留了 N-24 發(fā)揮功能的核心結(jié)構(gòu)，去除 9 個無關(guān)的氨基酸，合成 TAT-N15，與 TAT-N24 相比，TAT-N15 有更高的穩(wěn)定性和更好的溶解性，同時不影響其在細(xì)胞內(nèi)的功能。
圖 3. N24 是 p55PIK 與其他調(diào)節(jié)亞基在基因結(jié)構(gòu)上的唯一區(qū)實(shí)驗(yàn)室前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在小鼠 AOM-DSS 腸炎模型中，劑（TAT-N15）可緩解急性和慢性炎癥期的炎性基本性狀，可癥期促炎細(xì)胞因子（TNF- ，IL-1β，IL-6）的表達(dá)，或者促進(jìn)F- 的表達(dá)。該結(jié)果提示 p55PIK 可上調(diào) LPS 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。抑制 LPS 誘導(dǎo)的炎癥的概念與主要過程噬是細(xì)胞在炎性刺激或應(yīng)激反應(yīng)中的一種分解代謝過程，可降性蛋白質(zhì)和病原微生物等內(nèi)源性或者外源性成分。自噬可介導(dǎo)新，參與感染、炎癥、腫瘤等多種病理生理過程[10]。噬包括起始、延伸、成熟和終止四個階段[11]。自噬的起始階和脂質(zhì)形成新月形的雙層膜樣自噬泡（phagophore），在自噬的逐漸延伸，形成囊狀封閉的完整雙層膜自噬小體（autophago
本文編號：3468058
本文鏈接：http://sikaile.net/yixuelunwen/jichuyixue/3468058.html
最近更新
教材專著
