自噬是細胞在炎性刺激或應激反應中的一種分解代謝過程,可降解受損細胞器,變性蛋白質和病原微生物等內源性或者外源性成分。自噬可介導細胞自身代謝和更新,參與感染、炎癥、腫瘤等多種病理生理過程。炎癥與自噬相互促進與制約,以維持免疫自穩(wěn):首先,感染介導的炎癥可以通過PAMP對PRR的刺激與結合以啟動自噬,通過自噬途徑以清除胞內病原體。繼而,被炎癥刺激因素（PAMP）誘導啟動的自噬,又可通過抑制炎性小體通路等機制,發(fā)揮負向調控/抑制炎癥的功能,從而控制炎癥反應。磷酸酰基醇3-激酶（PI3Ks）是生長因子調控信號通路中的重要分子,在炎癥、增殖、分化、凋亡、糖代謝等方面發(fā)揮非常重要的作用。PI3K分為Class I（IA和IB）、II、III型,其中Class IA型PI3K是由催化亞基（p110α/β/δ）和調節(jié)亞基（p85α/β,p55α/γ,p50α）組成的異二聚體。文獻報道,經典Class IA PI3K通路可通過mTORC1抑制自噬小體的生成,關于非經典的PI3K調節(jié)亞基p55γ（即p55PIK）對自噬的作用尚未報道。本實驗室前期實驗結果表明,在小鼠AOM-DSS腸炎模型中,p55PIK特異... 

【文章來源】：華中科技大學湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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LPS-TLR4信號通路磷酸酰基醇3-激酶（Phosphoinositide3-kinases，PI3Ks）是生長因子調控信號通路中的重要分子，在炎癥、增殖、分化、凋亡、糖代謝等方面發(fā)揮非常重要

圖 2. PI3K 家族結構圖Pons 等于 1995 年發(fā)現非經典的 PI3K 調節(jié)亞基 p55γ（即 p55PIK，由 PIK3R3基因編碼）。但對其調節(jié) PI3K 通路的機制迄今知之甚少。與經典 PI3K 調節(jié)亞基p85 相同，p55PIK 也含有 i-SH2 結構域，可與 p110（催化亞基）形成穩(wěn)定復合物，從而參與活化 Akt[9]；p55PIK 與 p85 在基因結構上不同之處為其 N 末端含24 個氨基酸組成的結構域（N-24），是 p55PIK 與其他調節(jié)亞基之間的唯一區(qū)別（圖 3）。本課題組利用分子生物學技術將 HIV 病毒的 tat 蛋白（發(fā)揮透膜作用）與 p55PIK 的 N-24 結構域重組為 TAT-N24 融合多肽，TAT-N24 可競爭性抑制p55PIK 的 N-24 結構域，因此成為 p55PIK 特異性抑制劑。在 TAT-N24 的基礎上，我們進行優(yōu)化改造，保留了 N-24 發(fā)揮功能的核心結構，去除 9 個無關的氨基酸，合成 TAT-N15，與 TAT-N24 相比，TAT-N15 有更高的穩(wěn)定性和更好的溶解性，同時不影響其在細胞內的功能。

圖 3. N24 是 p55PIK 與其他調節(jié)亞基在基因結構上的唯一區(qū)實驗室前期實驗結果表明，在小鼠 AOM-DSS 腸炎模型中，劑（TAT-N15）可緩解急性和慢性炎癥期的炎性基本性狀，可癥期促炎細胞因子（TNF- ，IL-1β，IL-6）的表達，或者促進F- 的表達。該結果提示 p55PIK 可上調 LPS 介導的炎癥反應。抑制 LPS 誘導的炎癥的概念與主要過程噬是細胞在炎性刺激或應激反應中的一種分解代謝過程，可降性蛋白質和病原微生物等內源性或者外源性成分。自噬可介導新，參與感染、炎癥、腫瘤等多種病理生理過程[10]。噬包括起始、延伸、成熟和終止四個階段[11]。自噬的起始階和脂質形成新月形的雙層膜樣自噬泡（phagophore），在自噬的逐漸延伸，形成囊狀封閉的完整雙層膜自噬小體（autophago


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