運(yùn)動(dòng)調(diào)控線粒體呼吸鏈超級(jí)復(fù)合體的研究進(jìn)展
發(fā)布時(shí)間：2021-08-09 10:56
線粒體呼吸鏈超級(jí)復(fù)合體（mitochondrial respiratory chain supercomplex, mitoSC）是線粒體內(nèi)膜呼吸鏈上的自由復(fù)合體通過(guò)其亞基之間的相互作用形成的復(fù)合體超級(jí)組裝,主要為mitoSCⅠ1+Ⅲ2+Ⅳ1-4、mitoSCⅠ1+Ⅲ2、mitoSCⅢ2+Ⅳ1-2、高分子量mitoSC （high molecular weight mitoSC, HMW mitoSC）和巨型超級(jí)復(fù)合體（mitochondrial metacomplex, mitoMC）。mitoSC已被證明具有提高呼吸鏈電子傳遞效率、減少活性氧產(chǎn)生的功能。在衰老的不同組織和諸多線粒體相關(guān)疾病組織中,mitoSC的種類(lèi)和含量發(fā)生變化。本文通過(guò)歸納人類(lèi)和哺乳動(dòng)物不同組織中mitoSC的結(jié)構(gòu)和功能,總結(jié)衰老、心臟疾病、2型糖尿病、癌癥和基因缺陷疾病等條件下mitoSC的變化規(guī)律,重點(diǎn)探討運(yùn)動(dòng)對(duì)mitoSC的影響及其相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制,為線粒體相...
【文章來(lái)源】：生理學(xué)報(bào). 2020,72(02)北大核心CSCD
【文章頁(yè)數(shù)】：15 頁(yè)
【部分圖文】：
運(yùn)動(dòng)調(diào)控衰老骨骼肌呼吸鏈超級(jí)復(fù)合體重分布
衰老致使線粒體損傷累積[93],mitoSC在衰老過(guò)程中呈現(xiàn)組織差異性可能是由于不同組織對(duì)ROS損傷的敏感性不同。mtDNA缺失是氧化應(yīng)激或直接DNA損傷和mtDNA修復(fù)導(dǎo)致[94]，研究表明高耗氧量的衰老組織中mtDNA 4977-bp缺失多于其他組織[95]，而衰老肌肉中mtDNA 4977-bp缺失相對(duì)較少[96]。由于mtDNA復(fù)制過(guò)程高度依賴于線粒體RC活性[97]，在衰老機(jī)體中觀察到的線粒體RC活性降低可能誘導(dǎo)mtDNA復(fù)制錯(cuò)誤，造成體細(xì)胞突變，進(jìn)而導(dǎo)致疾病。例如嗜酸細(xì)胞瘤就是一種經(jīng)常未被診出的mtDNA突變腫瘤細(xì)胞模型，由于RCI的ND亞基組裝缺陷，導(dǎo)致RCI活性幾乎完全消失，三羧酸循環(huán)減慢，從而增加酮戊二酸/琥珀酸鹽的比值和隨后的HIF-1α不穩(wěn)定性[98]。RCI和RCIII核心亞基突變都靶向蛋白-蛋白相互作用位點(diǎn)的殘基[14]，特別是參與mitoSC中RCI-RCIII相互作用的NDUFB4、NDUFB9和NDUFA11亞基含有多個(gè)突變，這種突變可能會(huì)降低mitoSC中RC的穩(wěn)定性[99]，導(dǎo)致mitoSC拆分。而衰老肌肉中mitoSC增多似乎是一種保護(hù)mtDNA的機(jī)制(圖2)，不僅為mtDNA復(fù)制提供所需的線粒體呼吸[97]，還通過(guò)穩(wěn)定RCI減少基質(zhì)中的ROS，防止mtDNA損傷、修復(fù)、缺失和突變，從而預(yù)防疾病。在肌肉中mitoSCI1+III2+IV1-4和mitoSCI1+III2占多數(shù)[17]，肌肉線粒體比肝臟線粒體含更多的RCI和RCIII亞基，更多的(18:2)4和22:6型CL和RCI驅(qū)動(dòng)的丙酮酸/谷氨酸呼吸[100]。在非肌肉組織中，不同原因誘導(dǎo)的ROS初始增強(qiáng)導(dǎo)致mito SC紊亂[101]。在RISP(RCIII亞基)敲除導(dǎo)致的高氧化應(yīng)激水平的小鼠梨狀皮質(zhì)中，F(xiàn)RCIII、mitoSCI1+III2+IV1-4和mitoSCI1+III2減少，當(dāng)加入線粒體靶向抗氧化劑mitoTEMPO后得到改善，伴隨著FRCI活性、胞質(zhì)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶GPx1活性和HMW mitoSC升高[102]，提示mito SC組裝受線粒體低氧化應(yīng)激水平誘導(dǎo)。高氧化應(yīng)激水平的主要作用是破壞mitoSC，從而形成更強(qiáng)的氧化應(yīng)激和能量衰竭的惡性循環(huán)[103]，這可能對(duì)衰老或疾病表型的發(fā)展至關(guān)重要[104,105]。運(yùn)動(dòng)時(shí)輕度氧化應(yīng)激使機(jī)體產(chǎn)生良好的適應(yīng)性，細(xì)胞的低濃度ROS對(duì)信號(hào)分子、受體和酶具有刺激作用，而大量ROS則抑制酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死[106]，這種現(xiàn)象稱(chēng)為毒物效應(yīng)(hormesis)。骨骼肌可能由于衰老或運(yùn)動(dòng)引起的毒物效應(yīng)[107]而得到全身的增強(qiáng)保護(hù)。mitoSC可能參與衰老肌肉線粒體毒物效應(yīng)(mitohormesis)，因此其代償性增加應(yīng)該存在閾值。過(guò)去認(rèn)為，線粒體對(duì)抗輕度氧化應(yīng)激的是天然抗氧化系統(tǒng)，包括解耦聯(lián)蛋白(uncoupling protein,UCP)和抗氧化酶系統(tǒng)，當(dāng)線粒體受到ROS或4-羥基壬烯醛刺激時(shí)，UCP2/UCP3通過(guò)激活輕度解耦的反饋機(jī)制降低氧化損傷[108,109]。基于衰老骨骼肌、耐力運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的動(dòng)物和老年人骨骼肌中mito SC的代償性增加，推測(cè)mito SC也可能與UCP、抗氧化酶系統(tǒng)共同協(xié)調(diào)天然抗氧化系統(tǒng)。在HF[42]、心肌缺血[44]、2型糖尿病[45]、帕金森病[49]和癌癥[18,47]等疾病條件下的mitoSC普遍降低和ROS普遍升高，可能與氧化應(yīng)激水平超過(guò)mitoSC在線粒體毒物效應(yīng)中的閾值后，mitoSC拆分，隨后發(fā)生基因突變有關(guān)。耐力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)mitoSC在骨骼肌中增加可能通過(guò)線粒體毒物效應(yīng)對(duì)全身抗氧化起保護(hù)作用，在2型糖尿病、癌癥、帕金森病、HF、缺血再灌注、mtDNA和nDNA突變等氧化應(yīng)激和線粒體供能損傷所致相關(guān)疾病中起到一定預(yù)防或轉(zhuǎn)歸作用。mitoSC在調(diào)控線粒體動(dòng)態(tài)平衡以及在衰老和疾病中的可能作用和機(jī)制值得關(guān)注[110]。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]人源COX7A2L基因型的鑒定及其對(duì)線粒體功能與超級(jí)復(fù)合體組裝的影響[J]. 葛玲虹,李文娜,黃佳濤,呂建新. 中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào). 2018(08)
本文編號(hào)：3331938
【文章來(lái)源】：生理學(xué)報(bào). 2020,72(02)北大核心CSCD
【文章頁(yè)數(shù)】：15 頁(yè)
【部分圖文】：
運(yùn)動(dòng)調(diào)控衰老骨骼肌呼吸鏈超級(jí)復(fù)合體重分布
衰老致使線粒體損傷累積[93],mitoSC在衰老過(guò)程中呈現(xiàn)組織差異性可能是由于不同組織對(duì)ROS損傷的敏感性不同。mtDNA缺失是氧化應(yīng)激或直接DNA損傷和mtDNA修復(fù)導(dǎo)致[94]，研究表明高耗氧量的衰老組織中mtDNA 4977-bp缺失多于其他組織[95]，而衰老肌肉中mtDNA 4977-bp缺失相對(duì)較少[96]。由于mtDNA復(fù)制過(guò)程高度依賴于線粒體RC活性[97]，在衰老機(jī)體中觀察到的線粒體RC活性降低可能誘導(dǎo)mtDNA復(fù)制錯(cuò)誤，造成體細(xì)胞突變，進(jìn)而導(dǎo)致疾病。例如嗜酸細(xì)胞瘤就是一種經(jīng)常未被診出的mtDNA突變腫瘤細(xì)胞模型，由于RCI的ND亞基組裝缺陷，導(dǎo)致RCI活性幾乎完全消失，三羧酸循環(huán)減慢，從而增加酮戊二酸/琥珀酸鹽的比值和隨后的HIF-1α不穩(wěn)定性[98]。RCI和RCIII核心亞基突變都靶向蛋白-蛋白相互作用位點(diǎn)的殘基[14]，特別是參與mitoSC中RCI-RCIII相互作用的NDUFB4、NDUFB9和NDUFA11亞基含有多個(gè)突變，這種突變可能會(huì)降低mitoSC中RC的穩(wěn)定性[99]，導(dǎo)致mitoSC拆分。而衰老肌肉中mitoSC增多似乎是一種保護(hù)mtDNA的機(jī)制(圖2)，不僅為mtDNA復(fù)制提供所需的線粒體呼吸[97]，還通過(guò)穩(wěn)定RCI減少基質(zhì)中的ROS，防止mtDNA損傷、修復(fù)、缺失和突變，從而預(yù)防疾病。在肌肉中mitoSCI1+III2+IV1-4和mitoSCI1+III2占多數(shù)[17]，肌肉線粒體比肝臟線粒體含更多的RCI和RCIII亞基，更多的(18:2)4和22:6型CL和RCI驅(qū)動(dòng)的丙酮酸/谷氨酸呼吸[100]。在非肌肉組織中，不同原因誘導(dǎo)的ROS初始增強(qiáng)導(dǎo)致mito SC紊亂[101]。在RISP(RCIII亞基)敲除導(dǎo)致的高氧化應(yīng)激水平的小鼠梨狀皮質(zhì)中，F(xiàn)RCIII、mitoSCI1+III2+IV1-4和mitoSCI1+III2減少，當(dāng)加入線粒體靶向抗氧化劑mitoTEMPO后得到改善，伴隨著FRCI活性、胞質(zhì)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶GPx1活性和HMW mitoSC升高[102]，提示mito SC組裝受線粒體低氧化應(yīng)激水平誘導(dǎo)。高氧化應(yīng)激水平的主要作用是破壞mitoSC，從而形成更強(qiáng)的氧化應(yīng)激和能量衰竭的惡性循環(huán)[103]，這可能對(duì)衰老或疾病表型的發(fā)展至關(guān)重要[104,105]。運(yùn)動(dòng)時(shí)輕度氧化應(yīng)激使機(jī)體產(chǎn)生良好的適應(yīng)性，細(xì)胞的低濃度ROS對(duì)信號(hào)分子、受體和酶具有刺激作用，而大量ROS則抑制酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死[106]，這種現(xiàn)象稱(chēng)為毒物效應(yīng)(hormesis)。骨骼肌可能由于衰老或運(yùn)動(dòng)引起的毒物效應(yīng)[107]而得到全身的增強(qiáng)保護(hù)。mitoSC可能參與衰老肌肉線粒體毒物效應(yīng)(mitohormesis)，因此其代償性增加應(yīng)該存在閾值。過(guò)去認(rèn)為，線粒體對(duì)抗輕度氧化應(yīng)激的是天然抗氧化系統(tǒng)，包括解耦聯(lián)蛋白(uncoupling protein,UCP)和抗氧化酶系統(tǒng)，當(dāng)線粒體受到ROS或4-羥基壬烯醛刺激時(shí)，UCP2/UCP3通過(guò)激活輕度解耦的反饋機(jī)制降低氧化損傷[108,109]。基于衰老骨骼肌、耐力運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的動(dòng)物和老年人骨骼肌中mito SC的代償性增加，推測(cè)mito SC也可能與UCP、抗氧化酶系統(tǒng)共同協(xié)調(diào)天然抗氧化系統(tǒng)。在HF[42]、心肌缺血[44]、2型糖尿病[45]、帕金森病[49]和癌癥[18,47]等疾病條件下的mitoSC普遍降低和ROS普遍升高，可能與氧化應(yīng)激水平超過(guò)mitoSC在線粒體毒物效應(yīng)中的閾值后，mitoSC拆分，隨后發(fā)生基因突變有關(guān)。耐力運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)mitoSC在骨骼肌中增加可能通過(guò)線粒體毒物效應(yīng)對(duì)全身抗氧化起保護(hù)作用，在2型糖尿病、癌癥、帕金森病、HF、缺血再灌注、mtDNA和nDNA突變等氧化應(yīng)激和線粒體供能損傷所致相關(guān)疾病中起到一定預(yù)防或轉(zhuǎn)歸作用。mitoSC在調(diào)控線粒體動(dòng)態(tài)平衡以及在衰老和疾病中的可能作用和機(jī)制值得關(guān)注[110]。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]人源COX7A2L基因型的鑒定及其對(duì)線粒體功能與超級(jí)復(fù)合體組裝的影響[J]. 葛玲虹,李文娜,黃佳濤,呂建新. 中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào). 2018(08)
本文編號(hào)：3331938
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