背景與目的:系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus,SLE）是一種由自身免疫介導(dǎo)的系統(tǒng)性、炎癥性疾病。狼瘡性腎炎（Lupus nephritis,LN）是SLE最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,是預(yù)后不良的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此,對(duì)狼瘡性腎炎的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入的研究,將會(huì)對(duì)未來(lái)進(jìn)行直接針對(duì)特定細(xì)胞、自身抗體、細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)炎癥和組織損傷的精準(zhǔn)治療帶來(lái)希望。目前對(duì)狼瘡性腎炎的確切發(fā)病機(jī)制仍知之甚少。一般認(rèn)為,由于機(jī)體出現(xiàn)異常免疫應(yīng)答致免疫復(fù)合物在腎臟中形成和沉積,進(jìn)而產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞粘附分子、趨化因子等多種細(xì)胞因子的釋放,引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),導(dǎo)致單核細(xì)胞和多形核細(xì)胞的趨化性,隨后引起蛋白酶釋放,最終導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和系膜增生。SLE發(fā)病機(jī)制主要包括:免疫異常、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。目前研究證明,Toll樣受體（Toll like receptor,TLR）9是聯(lián)系固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的橋梁之一,核因子-κB（Nuclear factor kappa B,NF-κB）基因是調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄因子,紅系衍生的核因子2相關(guān)因子2（Nuclear fact... 

【文章來(lái)源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：120 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

系統(tǒng)性紅斑狼瘡中免疫異常、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相互作用機(jī)制

圖 2. TLR9/NF-κB/Nrf2 信號(hào)通路在 SLE 中作用機(jī)制圖。（1）TLR9 能夠特異性識(shí)別病毒和細(xì)菌 DNA 中低甲基化的 CPG-DNA 及人合成的寡脫氧核苷酸(ODNs)，繼而啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，信號(hào)通路途徑為：PG-DNA—TLR9—Myd88—IRAK—TRAF6—NIK—IκB—NF-κB，導(dǎo)致 NF-κB活、磷酸化，phospho-NF-κB 進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，啟動(dòng)多種炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，致細(xì)胞因子合成、分泌，誘發(fā)炎癥反應(yīng)；（2）抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)激活，其重要因轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 與負(fù)調(diào)控因子 Keap1 解離，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與與位于 Nrf2 靶因啟動(dòng)子區(qū)域中 ARE 結(jié)合，從而激活 Nrf2 靶基因的轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)抗氧化應(yīng)激因的轉(zhuǎn)錄，合成和分泌，對(duì)抗炎癥與氧化應(yīng)激。.4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷進(jìn)展美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）于 1997 年修訂 SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)，是 2012 年之前應(yīng)用最多的診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足其中的 4 條/11 條

發(fā)病機(jī)制相關(guān)的治療方法奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。免疫異常、氧化應(yīng)激和炎癥是 SLE/LN的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制。解開(kāi)免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互關(guān)系，認(rèn)清多種氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)在疾病進(jìn)程的作用及相互作用機(jī)制是開(kāi)發(fā) SLE 新治療方法的關(guān)鍵。TLR9 是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要“橋梁”之一，當(dāng)機(jī)體受到特定外來(lái)刺激時(shí)，TLR9 隨即與相應(yīng)配體結(jié)合，其后經(jīng)過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，活化 NF-κB通路，使得下游炎性因子的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致大量的炎性因子合成、釋放。在細(xì)胞內(nèi)，NF-κB 和 Nrf2 這兩種轉(zhuǎn)錄因子及其相關(guān)信號(hào)通路就如同“矛”與“盾”，Nrf2 能夠抑制 NF-κB 活化和對(duì)抗氧化損傷，而 NF-κB 也可以反過(guò)來(lái)抑制 Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性。TLR9NF-κB/Nrf2 信號(hào)通路的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。可以預(yù)見(jiàn)，研究藥物和治療方法對(duì) TLR9/NF-κB/Nrf2 通路在 mRNA、蛋白質(zhì)水平的調(diào)控機(jī)制，可以成為探究其具體作用機(jī)制和進(jìn)行藥物篩選的有效靶點(diǎn)之一，也將為創(chuàng)新 SLE/LN 防治策略和闡釋發(fā)病機(jī)制提供新的思路（具體見(jiàn)圖 3）。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Transplantation of Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Ameliorates the Autoimmune Pathogenesis in MRL/lpr Mice[J]. Kangxing Zhou1, 3, Huayong Zhang1, 3, Ouyang Jin1, Xuebing Feng1, Genhong Yao1, Yayi Hou2 and Lingyun Sun1, 4 1Department of Rheumatology and Immunology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School, 321 Zhongshan Road, Nanjing, Jiangsu 210008, China; 2Immunology Laboratory, Nanjing University Medical School, 22 Hankou Road, Nanjing, Jiangsu 210093, China.  Cellular & Molecular Immunology. 2008(06)



本文編號(hào)：3309713