背景與目的:系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus,SLE）是一種由自身免疫介導的系統(tǒng)性、炎癥性疾病。狼瘡性腎炎（Lupus nephritis,LN）是SLE最常見的并發(fā)癥之一,是預后不良的主要預測指標。因此,對狼瘡性腎炎的發(fā)病機制進行深入的研究,將會對未來進行直接針對特定細胞、自身抗體、細胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)炎癥和組織損傷的精準治療帶來希望。目前對狼瘡性腎炎的確切發(fā)病機制仍知之甚少。一般認為,由于機體出現(xiàn)異常免疫應答致免疫復合物在腎臟中形成和沉積,進而產(chǎn)生促炎細胞因子、細胞粘附分子、趨化因子等多種細胞因子的釋放,引起氧化應激和炎癥反應,導致單核細胞和多形核細胞的趨化性,隨后引起蛋白酶釋放,最終導致內(nèi)皮損傷和系膜增生。SLE發(fā)病機制主要包括:免疫異常、氧化應激和炎癥反應。目前研究證明,Toll樣受體（Toll like receptor,TLR）9是聯(lián)系固有免疫和適應性免疫應答的橋梁之一,核因子-κB（Nuclear factor kappa B,NF-κB）基因是調(diào)節(jié)炎癥細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄因子,紅系衍生的核因子2相關因子2（Nuclear fact... 

【文章來源】：吉林大學吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

系統(tǒng)性紅斑狼瘡中免疫異常、氧化應激和炎癥反應相互作用機制

圖 2. TLR9/NF-κB/Nrf2 信號通路在 SLE 中作用機制圖。（1）TLR9 能夠特異性識別病毒和細菌 DNA 中低甲基化的 CPG-DNA 及人合成的寡脫氧核苷酸(ODNs)，繼而啟動信號轉(zhuǎn)導通路，信號通路途徑為：PG-DNA—TLR9—Myd88—IRAK—TRAF6—NIK—IκB—NF-κB，導致 NF-κB活、磷酸化，phospho-NF-κB 進入細胞核內(nèi)，啟動多種炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，致細胞因子合成、分泌，誘發(fā)炎癥反應；（2）抗氧化應激系統(tǒng)激活，其重要因轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 與負調(diào)控因子 Keap1 解離，進入細胞核內(nèi)，與與位于 Nrf2 靶因啟動子區(qū)域中 ARE 結(jié)合，從而激活 Nrf2 靶基因的轉(zhuǎn)錄，啟動抗氧化應激因的轉(zhuǎn)錄，合成和分泌，對抗炎癥與氧化應激。.4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷進展美國風濕病協(xié)會（American College of Rheumatology，ACR）于 1997 年修訂 SLE 分類標準，是 2012 年之前應用最多的診斷標準，滿足其中的 4 條/11 條

發(fā)病機制相關的治療方法奠定堅實的基礎。免疫異常、氧化應激和炎癥是 SLE/LN的關鍵發(fā)病機制。解開免疫系統(tǒng)之間復雜的相互關系，認清多種氧化應激及炎癥反應在疾病進程的作用及相互作用機制是開發(fā) SLE 新治療方法的關鍵。TLR9 是連接固有免疫和適應性免疫的重要“橋梁”之一，當機體受到特定外來刺激時，TLR9 隨即與相應配體結(jié)合，其后經(jīng)過一系列信號轉(zhuǎn)導，活化 NF-κB通路，使得下游炎性因子的基因轉(zhuǎn)錄，導致大量的炎性因子合成、釋放。在細胞內(nèi)，NF-κB 和 Nrf2 這兩種轉(zhuǎn)錄因子及其相關信號通路就如同“矛”與“盾”，Nrf2 能夠抑制 NF-κB 活化和對抗氧化損傷，而 NF-κB 也可以反過來抑制 Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性。TLR9NF-κB/Nrf2 信號通路的動態(tài)平衡對于機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用�？梢灶A見，研究藥物和治療方法對 TLR9/NF-κB/Nrf2 通路在 mRNA、蛋白質(zhì)水平的調(diào)控機制，可以成為探究其具體作用機制和進行藥物篩選的有效靶點之一，也將為創(chuàng)新 SLE/LN 防治策略和闡釋發(fā)病機制提供新的思路（具體見圖 3）。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Transplantation of Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Ameliorates the Autoimmune Pathogenesis in MRL/lpr Mice[J]. Kangxing Zhou1, 3, Huayong Zhang1, 3, Ouyang Jin1, Xuebing Feng1, Genhong Yao1, Yayi Hou2 and Lingyun Sun1, 4 1Department of Rheumatology and Immunology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School, 321 Zhongshan Road, Nanjing, Jiangsu 210008, China; 2Immunology Laboratory, Nanjing University Medical School, 22 Hankou Road, Nanjing, Jiangsu 210093, China.  Cellular & Molecular Immunology. 2008(06)



本文編號：3309713