轉(zhuǎn)錄因子IRF3是病毒誘導(dǎo)的I型干擾素的產(chǎn)生和天然免疫應(yīng)答所必需的,IRF3的轉(zhuǎn)錄活性受經(jīng)典的翻譯后修飾,比如磷酸化和泛素化的嚴(yán)密調(diào)控。我們的研究明確了一種非經(jīng)典的翻譯后修飾可以直接抑制IRF3的轉(zhuǎn)錄活性,負(fù)向調(diào)控抗病毒免疫應(yīng)答。本研究中,我們利用小干擾篩選體系,發(fā)現(xiàn)賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶8（KAT8）能夠選擇性抑制RNA及DNA病毒誘導(dǎo)的I型干擾素的產(chǎn)生。KAT8缺失的小鼠與同窩對(duì)照小鼠相比,具有更強(qiáng)的抗病毒感染的能力。分子機(jī)制上,KAT8直接與IRF3相互作用,并通過其MYST結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)IRF3K359賴氨酸位點(diǎn)發(fā)生乙酰化修飾。進(jìn)一步,KAT8抑制IRF3向I型干擾素啟動(dòng)子區(qū)的募集,降低IRF3的轉(zhuǎn)錄活性。我們的研究揭示了 KAT8介導(dǎo)的IRF3 K359賴氨酸乙酰化修飾在負(fù)向調(diào)控抗病毒免疫應(yīng)答中的重要作用。 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖２．１?ＫＡＴ８真核表達(dá)載體截短體示意圖??

圖３．２．３小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中，ＫＡＴ８干擾后產(chǎn)生??Ｆｉｇｕｒｅ?３．２．３?ＫＡＴ８?ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ?ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ?ｐｒｏｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ?ｉｎ?ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ??（Ａ）?Ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔ?ａｎａｌｙｓｉｓ?ｏｆ?ＫＡＴ８?ｉｎ?ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ?ｍａｓｉＲＮＡ?（ｓｉＣｔｒｌ）?ｏｒ?ＫＡＴ８－ｓｐｅｃｉｆｉｃ?ｓｉＲＮＡ?（ｓｉＫＡＴ８）．?（ａ，?ＴＮＦ?ａｎｄ?ＩＬ－６?ｍＲＮＡ?ｌｅｖｅｌｓ?ｉｎ?ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ?ｍａｃｒｏｌａｔｅｒ，?ｔｈｅｎ?ｔｒｅａｔｅｄ?ｗｉｔｈ?ＬＰＳ?（１００?ｎｇ／ｍｌ），?Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）?ＭＯＩ）?ｏｒ?ＨＳＶ－１?（１０?ＭＯＩ）?ｆｏｒ?ｔｈｅ?ｉｎｄｉｃａｔｅｄ?ｔｉｍｅｓ．ａｎｄ?ＩＬ－６?ｉｎ?ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ?ｏｆ?ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｔｈｅｎ?ｔｒｅａｔｅｄ?ｗｉｔｈ?ＬＰＳ?（１００?ｎｇ／ｍｌ），?Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）?（１０?＾ｏｒ?ＨＳＶ－１１０?ＭＯＩｆｏｒ?ｔｈｅ?ｉｎｄｉｃａｔｅｄ?ｔｉｍｅｓ．?＊＊Ｐ?＜?０．

圖３１４?ＲＡＷ２６４．７細(xì)胞中，ＫＡＴ８缺失選擇性促進(jìn)病毒誘導(dǎo)的Ｉ型干擾素產(chǎn)生??Ｆｉｇｕｒｅ?３．２．４?ＫＡＴ８?ｋｎｏｃｋｏｕｔ?ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ?ｐｒｏｍｏｔｅｓ?ｔｈｅ?ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ＩＦＮ－Ｉ?ｉｎ??ＲＡＷ２６４．７?ｃｅｌｌｓ??（Ａ）?Ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔ?ａｎａｌｙｓｉｓ?ｏｆ?ＫＡＴ８?ａｎｄ?Ｐ－ａｃｔｉｎ?ｉｎ?ＫＡＴ８－ＫＯ?ｏｒ?ｃｏｎｔｒｏｌ?ＲＡＷ２６４．７??ｃｅｌｌｓ．?（Ｂ）?Ｑ－ＰＣＲ?ａｎａｌｙｓｉｓ?ｏｆ?ＩＦＮ－Ｐ，?ＩＦＮ－ａ？?ＴＮＦ?ａｎｄ?ＩＬ－６?ｍＲＮＡ?ｉｎ?ＫＡＴ８－ＫＯ?（ＫＯ－??１＃，?ＫＯ－２＃）?ｏｒ?ｃｏｎｔｒｏｌ?（Ｍｏｃｋ）?ＲＡＷ２６４．７?ｃｅｌｌｓ?ｌｅｆｔ?ｕｎｔｒｅａｔｅｄ?（Ｍｅｄ）?ｏｒ?ｉｎｆｅｃｔｅｄ?ｗｉｔｈ??ＶＳＶ?（１?ＭＯＩ）?ｆｏｒ?ｔｈｅ?ｉｎｄｉｃａｔｅｄ?ｔｉｍｅｓ．?（Ｃ）?ＥＬＩＳＡ?ｏｆ?ＩＦＮ－（３，?ＩＦＮ－ａ，?ＴＮＦ?ａｎｄ?ＩＬ－６?ｉｎ??ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ?ｏｆ?ＫＡＴ８－ＫＯ?（ＫＯ－１＃，?ＫＯ－２＃）?ｏｒ?ｃｏｎｔｒｏｌ?（Ｍｏｃｋ）?ＲＡＷ２６４．７?ｃｅｌｌｓ?ｌｅｆｔ??ｕｎｔｒｅａｔｅｄ?（Ｍｅｄ）?ｏｒ?ｉｎｆｅｃｔｅｄ?ｗｉｔｈ?ＶＳＶ?（１?ＭＯＩ）?ｆｏｒ?ｔｈｅ?ｉｎｄｉｃａｔｅｄ?ｔｉｍｅｓ．?＊＊Ｐ?＜?〇．〇ｌ??ｔｗｏ－ｔａｉｌｅｄ?Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ?ｔ－ｔｅｓｔ?（Ｂ，Ｃ）．?Ｄａｔａ?ａｒｅ?ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ?ｏｆ?ｔｈｒｅｅ?ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ??ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ?ｗｉｔｈ?ｓｉｍｉｌａｒ?ｒｅｓｕｌｔｓ?（Ａ）?ｏｒ?ａ


本文編號(hào)：3297360