發(fā)布時間：2021-03-05 22:31

　　腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。近年來以嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）和免疫檢查點抑制劑型抗體為代表的腫瘤免疫治療技術(shù)為腫瘤的治療帶來了革命性的進步。免疫檢查點是表達(dá)在免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞）表面的一類調(diào)節(jié)蛋白,腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的抑制性配體與免疫檢查點蛋白結(jié)合后可以抑制免疫細(xì)胞的活性,幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。靶向免疫檢查點的單克隆抗體可以阻斷腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的抑制作用,強化免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。目前已經(jīng)有多個靶向免疫檢查點CTLA-4和PD-1的單抗藥物被FDA批準(zhǔn),還有更多的免疫檢查點被陸續(xù)鑒定,這些新的免疫檢查點是抗體藥物研發(fā)的重要靶點,TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）就是其中的一個代表。TIM-3最初發(fā)現(xiàn)表達(dá)在產(chǎn)生IFNγ的CD4⁺輔助性T細(xì)胞（Th1）和CD8⁺殺傷性T細(xì)胞（Tc1）上,后來在Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞（DC、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞）上也發(fā)現(xiàn)了TIM-3的表達(dá)。TIM-3的配體是Galectin-9（beta... 

【文章來源】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)湖北省 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：81 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

常見免疫檢查點Fig.1Immunecheckpoints

-3 結(jié)構(gòu)示意圖(Rahman 2013)具有 Ig-V 樣和粘蛋白結(jié)構(gòu)域的 I 型跨膜糖蛋白。該蛋白含有 2 個 N-糖基化位點）M-3 Structure diagram a type I transmembrane glycoprotein with Ig-V-like and mucin domains. o N-linked and one O-linked glycosylation sites）IM-3/ Galectin-9 通路與腫瘤免疫逃逸凝素-9（Galectin-9/Galectin-9）屬于半乳凝素家族成員。Galec、Th17 細(xì)胞上的 TIM-3 結(jié)合，誘導(dǎo)上述 T 效應(yīng)細(xì)胞的凋亡或疫反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫耐受(Suk et al 1999, Sanchez-Fueyo et al 2003。Galectin-9 在上述免疫耐受誘導(dǎo)中的作用，被認(rèn)為是一個自身靶點。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn) Galectin-9 可與表達(dá)在 DC 等-3 結(jié)合，并通過誘導(dǎo)后者的活化增強炎癥及免疫反應(yīng)(Zhu et a

Galectin-9 促進 CD11b+和 Gr-1+的骨髓來源的抑制細(xì)胞（MDSC）的增殖。MDSC會抑制腫瘤內(nèi)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。 D 圖腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞（TADC）表達(dá) TIM-3，并且干擾 TADC 對壞死性腫瘤細(xì)胞釋放的 DNA 的結(jié)合，而 TIM-3 與高遷移率族蛋白（HMGB1）的結(jié)合既可以防止 HMGB1 與釋放的 DNA 結(jié)合，同時也遞送了晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）和 Toll 樣受體-2/4（TLR-2/4）(Dardalhon et al2010) 。HMGB1 和 TIM-3 的結(jié)合，阻止了 HMGB1 的預(yù)警作用，也阻斷了腫瘤組織中固有免疫反應(yīng)的應(yīng)答。在 TIM-3/ Galectin-9 通路中，也有研究報道，HIV 感染患者 TC 在持續(xù)高表達(dá)PD-1 的同時，也持續(xù)高表達(dá) TIM-3，且表達(dá) TIM-3 的 T 淋巴細(xì)胞（TC）失去分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞增殖能力，阻斷 TIM-3/ Galectin-9 通路后，TC 可以恢復(fù)分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞增殖的能力(Elahi et al 2012)。相似結(jié)果也在 HCV 感染患者中得到證實(Moorman et al 2012)。TIM-3 這一新型的免疫分子，在免疫應(yīng)答調(diào)解中顯示著重要的作用，TIM-3/Galectin-9 途徑產(chǎn)生的負(fù)性調(diào)節(jié)信號，可抑制 Th1 細(xì)胞增殖，下調(diào) Th1 細(xì)胞免疫應(yīng)答，進一步研究 TIM-3/ Galectin-9 的作用機制，對腫瘤治療提供新的線索。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]PVT1在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及機制[J]. 何奕,魏芳,張姍姍,龔朝建,郭燦,李夏雨,李小玲,周鳴,熊煒,李桂源,曾朝陽,石磊.  生物化學(xué)與生物物理進展. 2017(11)
[2]The role of T-cell immunoglobulin mucin-3 and its ligand galectin-9 in antitumor immunity and cancer immunotherapy[J]. Riyao Yang,Mien-Chie Hung.  Science China（Life Sciences）. 2017(10)
[3]Targeting sphingosine-1-phosphate signaling for cancer therapy[J]. Zuoquan Xie,Hong Liu,Meiyu Geng.  Science China（Life Sciences）. 2017(06)



本文編號：3065980