造血干細(xì)胞是一類具有自我更新能力和分化成所有種類血細(xì)胞能力的多潛能干細(xì)胞,該類群細(xì)胞來源于中胚層細(xì)胞,最終定植于骨髓中。造血干細(xì)胞的增殖分化由多個信號通路精細(xì)調(diào)控,其中,Wnt信號通路在調(diào)控其自我更新的過程中具有重要作用。該文綜述了多年來關(guān)于Wnt信號通路在脊椎動物（小鼠）造血干細(xì)胞自我更新中的研究,有助于了解Wnt信號通路的作用機(jī)制,也有望為改善體外增殖造血干細(xì)胞的效果提供理論支持。 

【文章來源】：生命科學(xué). 2020年05期 北大核心

【文章頁數(shù)】：11 頁

【部分圖文】：

Wnt/JNK信號通路及Wnt/Ca2+信號通路

在Wnt信號通路的經(jīng)典路徑，即Wnt/β-catenin信號通路中，WNT蛋白結(jié)合FZD/LRP形成復(fù)合物，引起β-catenin在胞內(nèi)積累，從而調(diào)控下游基因的表達(dá)。當(dāng)Wnt信號缺失，F(xiàn)ZD與LRP無法二聚化，β-catenin與APC、Axin、CK-1、GSK-3β形成結(jié)構(gòu)復(fù)合物(destruction complex,DC)，并被CK-1及GSK-3β磷酸化，磷酸化后的β-catenin被泛素連接酶β-TrCP識別而降解。此時，核內(nèi)Wnt信號通路的轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子(T-cell factor,TCF)與Groucho等抑制因子結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄(圖1A)。當(dāng)WNT蛋白與FZD結(jié)合后，F(xiàn)ZD與LRP形成二聚體，激活下游散亂蛋白(dishevelled,DVL)。FZD胞內(nèi)段結(jié)合DVL,GSK磷酸化LRP的胞內(nèi)段，并與支架蛋白Axin結(jié)合，DC被募集到細(xì)胞表面，其內(nèi)部磷酸化的β-catenin使其結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定，而新合成的β-catenin則游離在胞質(zhì)內(nèi)[17-19]。與此同時，LRP磷酸化后抑制GSK-3β，β-catenin的穩(wěn)定性增加，進(jìn)一步積累[20-22]，并轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，同TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子家族(T-cell factor/lymphoid enhancer factor,TCF/LEF)結(jié)合，控制下游靶基因，如Axin2、c-Fos、c-Myc[5]的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)(圖1B)。此外，R-spondin(RSPO1)是Wnt信號通路的激動劑，通過穩(wěn)定細(xì)胞表面Wnt受體，增強(qiáng)信號通路的活性。有研究發(fā)現(xiàn)，在斑馬魚體內(nèi)Rspo1可以調(diào)控Wnt16/Dlc/Dld和Vegfa/Tgfβ兩條信號通路的活性[9,12]。RNF43、ZNRF3是Wnt信號通路的負(fù)調(diào)控因子，其突變后活化Wnt信號通路，與細(xì)胞癌變有關(guān)，有研究報道兩者在腸道癌癥中異常表達(dá)[23]。

PTEN是磷酸酶，可以去磷酸化下游蛋白質(zhì)和脂質(zhì)分子，是PI3K/Akt通路的負(fù)調(diào)控因子。PTEN/PI3K/Akt通路參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。2011年，Perry等[73]在HSCs的研究中發(fā)現(xiàn)，該通路與Wnt信號通路相互作用，抑制長期造血干細(xì)胞(long-term hematopoietic stem cells,LT-HSCs)凋亡，避免其分化，促進(jìn)其自我更新。GSK-3β在兩條信號通路相互作用中起重要作用，GSK-3β是PTEN的下游分子，也可以被Akt磷酸化，其活性調(diào)控β-catenin的活力，從而調(diào)控HSCs的自我更新與分化間的平衡[74]。GSK-3β的失活可導(dǎo)致依賴β-catenin的HSCs瞬時擴(kuò)增，然后是m TOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的HSCs衰竭，而同時激活Wnt/β-catenin和抑制mTOR通路可以促進(jìn)體外HSCs的維持和體內(nèi)LT-HSCs數(shù)目的增加[48,74]。3.1.4 前列腺素E2與維甲酸


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