表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)對(duì)于細(xì)胞的增殖、存活和分化過(guò)程的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用,其過(guò)度表達(dá)與突變能夠?qū)е录?xì)胞增殖、血管生成、局部組織侵襲增加、以及抗細(xì)胞凋亡,因此也被認(rèn)為是原癌基因并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和發(fā)展。表皮生長(zhǎng)因子3型突變體(epidermal growth factor receptor variant Ⅲ,EGFRvⅢ)是最常見(jiàn)的一種EGFR突變體,目前已經(jīng)在多種惡性腫瘤中檢測(cè)到EGFRvⅢ的表達(dá)。此外,由于EGFRvⅢ在正常組織中不表達(dá),能夠避免多種毒副作用的產(chǎn)生,因此也成為癌癥治療的理想靶點(diǎn)。CH12是我國(guó)自主研發(fā)的抗EGFRvⅢ人源化單克隆抗體,前期藥效學(xué)研究顯示其能夠抑制EGFRvⅢ陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的增殖,并抑制EGFRvⅢ陽(yáng)性移植瘤在裸鼠體內(nèi)的生長(zhǎng),且療效優(yōu)于上市藥物EGFR靶向西妥昔單抗。然而,在CH12的臨床前安全性評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn),單次(≥ 25mg/kg)及重復(fù)(≥ 5mg/kg)靜脈輸注CH12可致食蟹猴血小板數(shù)量顯著減少,并伴隨皮膚瘀斑瘀點(diǎn)等紫癜癥表現(xiàn),即出現(xiàn)非預(yù)期的血小板減少癥,而對(duì)大鼠無(wú)影響(最高劑... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

【文章頁(yè)數(shù)】：101 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１單克隆抗體藥物研發(fā)策略簡(jiǎn)化流程圖１２２１??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１?Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ?ｏｖｅｒｖｉｅｗ?ｏｆ?ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ?ａｎｔｉｂｏｄｙ?ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ?ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ??

１．２主要血小板粘附受體與配體結(jié)合激活整合素ａｌｌｂｐ３信號(hào)通路，以及ＩＴＡＭ信號(hào)通路??在其中的作用??ｇｕｒｅ?１．２?Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?ｐａｔｈｗａｙｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｍａｊｏｒ?ｐｌａｔｅｌｅｔ?ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ?ｆｏｒ?ａｄｈｅｓｉｖｅ?ｌｉｇａｎｄｓ?ｌｅａｄｉｎｇ?ｔｏ??ｉｎｔｅｇｒｉｎ?ａｌｌｂｐ３?ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｉｍｐｏｒｔａｎｔ?ｒｏｌｅｓ?ｏｆ?ＩＴＡＭ?ｐａｔｈｗａｙ??注：可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（ｓＧＣ）：?ＮＯ合成（ＮＯＳ）：?ｓｒｃ家族激酶（ＳＦＫ）；淋巴內(nèi)皮細(xì)??（ＬＥＣ）；含ＳＨ２齡抅域的白鈿胞磷蛋白７６?ｋＤａ?（ＳＬＰ－７６）；?Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ酪氨酸瀲酶（Ｂｔｋ）；??Ｓ?xùn)嚓P(guān)蛋白ｌｂ?（Ｒａｐｌｂ）；絲裂素活化鷲白激酶（ＭＡＰＫｓ）；血栓燒Ａ２?（ＴＸＡ２）。??＠由模式識(shí)別受體介導(dǎo)的血小板活化信號(hào)：??模式識(shí)別受體介導(dǎo)的血小板活化可能是由微生物感染和組織損傷、先天免??、以及炎癥弓丨起的血栓形成的機(jī)制。??相關(guān)受體為?Ｔｏｌｌ?樣受體（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ?ｒｅｃｅｐｔｏｒ，?ＴＬＲ），包括?ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、??Ｒ６?和?ＴＬＲ５；核苷酸結(jié)．舍：寡聚化結(jié)構(gòu)域（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ?ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ??

?Ｔｒｒｒｍｒ；—＇、：＿??廣，?ＴＸＡ，?＇、?！?￣Ｇ￣ｐ＂ＣＲ－?Ｇｒａｎｕｌｅ??）＋＇、ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?＼?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?｜?ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ?１??圖１．２主要血小板粘附受體與配體結(jié)合激活整合素ａｌｌｂｐ３信號(hào)通路，以及ＩＴＡＭ信號(hào)通路??在其中的作用??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?ｐａｔｈｗａｙｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｍａｊｏｒ?ｐｌａｔｅｌｅｔ?ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ?ｆｏｒ?ａｄｈｅｓｉｖｅ?ｌｉｇａｎｄｓ?ｌｅａｄｉｎｇ?ｔｏ??ｉｎｔｅｇｒｉｎ?ａｌｌｂｐ３?ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｉｍｐｏｒｔａｎｔ?ｒｏｌｅｓ?ｏｆ?ＩＴＡＭ?ｐａｔｈｗａｙ??注：可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（ｓＧＣ）：?ＮＯ合成（ＮＯＳ）：?ｓｒｃ家族激酶（ＳＦＫ）；淋巴內(nèi)皮細(xì)??胞（ＬＥＣ）；含ＳＨ２齡抅域的白鈿胞磷蛋白７６?ｋＤａ?（ＳＬＰ－７６）；?Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ酪氨酸瀲酶（Ｂｔｋ）；??ＲＡＳ?xùn)嚓P(guān)蛋白ｌｂ?（Ｒａｐｌｂ）；絲裂素活化鷲白激酶（ＭＡＰＫｓ）；血栓燒Ａ２?（ＴＸＡ２）。??＠由模式識(shí)別受體介導(dǎo)的血小板活化信號(hào)：??模式識(shí)別受體介導(dǎo)的血小板活化可能是由微生物感染和組織損傷、先天免??疫、以及炎癥弓丨起的血栓形成的機(jī)制。??相關(guān)受體為?Ｔｏｌｌ?樣受體（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ?ｒｅｃｅｐｔｏｒ，?ＴＬＲ），包括?ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、??ＴＬＲ６?和?ＴＬＲ５；核苷酸結(jié)．舍：寡聚化結(jié)構(gòu)域（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ?ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ??ｄｏｍａｉｎ．

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]不同細(xì)胞系表達(dá)的抗EGFR單抗糖基化結(jié)構(gòu)對(duì)比分析[J]. 王沖,郭懷祖.  生物工程學(xué)報(bào). 2017(06)



本文編號(hào)：2897780