病毒是嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)寄生生物,它本身并不具有完整的進(jìn)行獨(dú)立復(fù)制所需的復(fù)制機(jī)器,因此,它在復(fù)制過(guò)程中不可避免的與宿主細(xì)胞內(nèi)的蛋白相互作用,從而使宿主的組分為自己所用；而另一方面細(xì)胞也編碼了一些宿主限制因子抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。在這一過(guò)程中病毒能否順利的利用宿主組分并且逃避宿主限制因子抑制決定了其宿主特異性。在巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中,HIV-1不能或以極低的水平進(jìn)行復(fù)制,而HIV-2及與其相關(guān)的SIVsm/SIVmac卻利用其編碼的Vpx蛋白克服了細(xì)胞中某種抑制機(jī)制,使病毒在這些細(xì)胞中順利的復(fù)制。隨后的研究發(fā)現(xiàn),這種抑制機(jī)制來(lái)自細(xì)胞編碼的SAMHD1蛋白。SAMHD1能夠通過(guò)其dNTP水解酶的活性降解細(xì)胞中的dNTP,從而阻止病毒的反轉(zhuǎn)錄過(guò)程。另外,還能夠通過(guò)其RNA酶的活性降解細(xì)胞中的HIV-1基因組。HIV-2/SIV編碼的Vpx蛋白通過(guò)募集泛素連接酶E3復(fù)合物CUL4-DDB1-DCAF1將SAMHD1多聚泛素化,并使之隨后通過(guò)蛋白酶體降解,從而促進(jìn)了病毒在細(xì)胞中的復(fù)制。只有兩類靈長(zhǎng)類慢病毒SIVsm/SIVmac/HIV-2和SIVrcm/SIVmnd-2編碼了Vpx。我們和其他課... 

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Mx8抑制HIV-1復(fù)制的機(jī)制[133]

?博±學(xué)位論文??圖１．７?ＩＦＩＴＭ抑制病毒入侵Ｗ及ＡｍｐｈｏＢ括抗�。裕偷臋C(jī)制［Ｋ３］??Ｋｇｕｒｅ?１．７?Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ＩＦＩＴＭ?ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ?ｖｉｒｕｓ?ｅｎｔｒｙ?ａｎｄ?ＡｍｐｈｏＢ?ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ?ｉｔｓ?ｆｕｎｃｔｉｏｎ??除了?Ｗ上介紹的幾個(gè)宿主限制因子外，還有很多蛋白如ＭＯＶＩＯ?（Ｍｏｌｏｎｅｙ??ｌｅｕｋｅｍｉａ?ｖｉｍｓ?１０?ｐｒｏ化ｉｎ）、ＺＡＰ?（ｚｉｎｃ－ｆｉｎｇｅｒ?ａｎｔｉｖｉｒａｌ?ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｖｉｐｅｒｉｎ?；日?Ｓｃｈａｌｆｅｎ?１１??等都被發(fā)現(xiàn)能夠抑制ＨＩＶ－１的復(fù)制。外源表達(dá)的ＭＯＶＩＯ能夠被包裝到ＨＩＶ－１病毒??顆粒里影響了病毒下一輪的復(fù)制，但敲低產(chǎn)毒細(xì)胞中的內(nèi)源性ＭＯＶ１０卻不能提高??所產(chǎn)ＨＩＶ－１的感染能力，因而對(duì)于ＭＯＶ１０在生理?xiàng)l件下能否抑制ＨＩＶ－１的感染還??存在爭(zhēng)議［１５４］。ＺＡＰ通過(guò)介導(dǎo)多次剪接的ＨＩＶ－１?ｍＲＮＡ的降解抑制ＨＩＶ－１［１５５］。??Ｖｉｐｅｒｉｎ通過(guò)影響脂徳和膜的流動(dòng)性抑制病毒的出芽［Ｋ６］。Ｓｃｈａｌｆｅｎｌｌ通過(guò)結(jié)合細(xì)胞??的ｔＲＮＡ阻止病毒利用其所偏好的ｔＲＮＡ進(jìn)行蛋白翻譯，從而抑制ＨＩＶ－１在細(xì)胞中??的復(fù)制［１５７］。在病毒和宿主相互作用過(guò)程中，宿主進(jìn)化了許多抑制病毒復(fù)制的蛋白，??其中很多都是干擾素誘導(dǎo)的蛋白，而在干擾素誘導(dǎo)表達(dá)的Ｈ百多個(gè)蛋白中，我們鑒??定的抑制病毒的蛋白只有有限的幾個(gè)

并且Ｖｐｒ和Ｖｐｘ介導(dǎo)ＳＡＭＨＤ１的降解具有種屬特異性。通過(guò)對(duì)用Ｖｐｒ和Ｖｐｘ的序??列構(gòu)架的系統(tǒng)進(jìn)化樹Ｗ及作者的生化數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)［２２９］，所有能夠介導(dǎo)ＳＡＭＨＤ１??降解的Ｖｐｒ和Ｖｐｘ都分布在同一個(gè)進(jìn)化分支（圖１．１２）。而處于另外一個(gè)分支上的??ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＳＩＶｍａｃ、ＳＩＶｒｃｍ?和?ＳＩＶｍｎｄ－２?的?Ｖｐｒ?不能介導(dǎo)?ＳＡＭＨＤ１?的降解，??并且處于另外進(jìn)化分支上的ＳＩＶｍｎｄｌ和ＳＩＶｏｌｃ?Ｖｐｒ同樣不能介導(dǎo)ＳＡＭＨＤ１降解。??作者推斷Ｖｐｒ介導(dǎo)ＳＡＭＨＤ１降解的功能不是與生俱來(lái)的，而是在某一時(shí)間進(jìn)化得??到的，而Ｖｐｘ的誕生則是在Ｖｐｒ獲得介導(dǎo)ＳＡＭＨＤ１降解功能之后出現(xiàn)的。而那些??不具有介導(dǎo)ＳＡＭＨＤ１降解功能的Ｖｐｒ?（包括ＨＩＶ－１）可能沒有獲得過(guò)這樣的功能，而??并非是在進(jìn)化過(guò)程中丟失了［２２９］。６１１６１１１１６和他的同事對(duì)在８１￥〇９２誕生的過(guò)程中＼＾？￡：??是如何丟失的進(jìn)行了研究，并且提出了兩種假說(shuō)：一是通過(guò)和之間的重組??使得兩者各丟失了一部分序列，另一個(gè)是ＳＩＶｒｃｍ整個(gè)ｖｐｘ的刪除，最終保留了完??整的ＳＩＶｒｃｍｖ；？ｒ基因。通過(guò)對(duì)ＳＩＶｃｐｚ和別Ｖｒｃｍ的ｖ／？ｒ／ｖ／？；ｃ的序列的分析，發(fā)現(xiàn)第??二種假說(shuō)是非常有可能的


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