機(jī)體可通過(guò)誘導(dǎo)天然免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)殺滅和清除入侵的病原體以維持機(jī)體的穩(wěn)定與健康,但是,一旦其活化調(diào)控異常則會(huì)引發(fā)諸多炎癥性疾病。巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PPRs)識(shí)別病原體的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),激活下游信號(hào)通路,誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性因子、招募和激活更多的免疫細(xì)胞以吞噬和清除病原體。PPRs包括Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)、RIG-I樣受體(RIG-I-like receptors,RLRs)、NOD樣受體(NOD-like receptors,NLRs)和胞漿中識(shí)別病毒DNA的受體等。其中,TLR4是特異性識(shí)別革蘭氏陰性菌表面脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的模式識(shí)別受體。TLR4結(jié)合LPS之后,激活下游的NF-κB(nuclear factor kappa light-chain-enhancer of activated B cells)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等信號(hào)通路,誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。此外,TLR4識(shí)別配體之后還會(huì)被內(nèi)吞至內(nèi)體,激活I(lǐng)RF3(interferon regulatory factor 3)等信號(hào)通路誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生,進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。另外,吞噬細(xì)胞通過(guò)內(nèi)吞作用將病原體吞噬,再通過(guò)細(xì)胞內(nèi)囊泡將病原體先后運(yùn)送至內(nèi)體和溶酶體,在溶酶體的酸性環(huán)境中,病原體被溶酶體水解酶降解,其降解產(chǎn)物可以形成抗原多肽遞呈至組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC),在抗原提呈細(xì)胞共刺激因子的作用下激活CD4~+和CD8~+T細(xì)胞,激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)。小窩(caveolae)是細(xì)胞膜上一種特殊的脂筏,其在電鏡下形態(tài)為細(xì)胞膜的球狀內(nèi)陷。小窩具有重要的生理功能,目前發(fā)現(xiàn),小窩能夠介導(dǎo)細(xì)胞吞噬病原體、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)平衡、參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、緩沖細(xì)胞膜受到的機(jī)械力,甚至還參與癌癥的發(fā)生與發(fā)展。小窩的組成成分復(fù)雜,主要包括蛋白和脂質(zhì)。組成小窩的蛋白主要為小窩蛋白(caveolins)家族和小窩相關(guān)蛋白(caveolae associated proteins,Cavins)家族成員。Caveolins家族有三個(gè)成員,分別是caveolin-1(Cav1),caveolin-2(Cav2)和caveolin-3(Cav3)。其中,Cav1是形成小窩的必要因素,除參與小窩形成外,Cav1在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、脂質(zhì)代謝以及腫瘤發(fā)生等發(fā)面發(fā)揮著重要的作用。Cav2不是組成小窩的必要蛋白,但Cav2可以協(xié)同Cav1促進(jìn)小窩的形成。鑒于Cav1具有的生物學(xué)功能及其在細(xì)胞吞噬中的重要作用,為了進(jìn)一步研究細(xì)胞吞噬和清除病原體的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,我們通過(guò)質(zhì)譜(MS)技術(shù)去發(fā)現(xiàn)和鑒定Cav1的相互作用蛋白。在質(zhì)譜結(jié)果中,我們篩選出與Cav1結(jié)合的蛋白質(zhì)分子LAPF(lysosome-associated and apoptosis-inducing protein containing PH and FYVE domains,or PLEKHF1)。LAPF是由我們實(shí)驗(yàn)室2005年通過(guò)人骨髓基質(zhì)細(xì)胞cDNA文庫(kù)大規(guī)模隨機(jī)測(cè)序首先發(fā)現(xiàn)并克隆的分子。我們先前的工作發(fā)現(xiàn),LAPF通過(guò)招募磷酸化P53蛋白至溶酶體并破壞溶酶體穩(wěn)定性,促進(jìn)TNFα誘導(dǎo)的半胱天冬酶(caspase)非依賴(lài)的細(xì)胞凋亡。但LAPF在天然免疫,尤其是其在細(xì)菌吞噬和清除中的功能還沒(méi)有相關(guān)報(bào)道,值得進(jìn)一步研究。為了研究LAPF在細(xì)胞吞噬和清除細(xì)菌中的作用,我們構(gòu)建了髓系細(xì)胞特異性敲除Lapf基因的Lapf ~(fl/fl)-LysMcre(Lapf~(-/-))小鼠,并以同窩的Lapf ~(fl/+)-LysMcre(Lapf~(+/-))小鼠作為對(duì)照組。Lapf基因缺陷的巨噬細(xì)胞吞噬碘化丙啶(propidium iodide,PI)標(biāo)記的滅活大腸桿菌(E.coli)的數(shù)量顯著少于對(duì)照組。Lapf~(-/-)巨噬細(xì)胞吞噬E.coli、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、酵母聚糖(Zymosan)和乳膠珠(Latex beads)的能力也明顯減弱,說(shuō)明Lapf基因缺陷影響巨噬細(xì)胞的吞噬能力,提示LAPF促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬能力。接下來(lái)我們分析Lapf基因缺陷是否影響巨噬細(xì)胞的殺菌能力。我們用E.coli分別感染Lapf~(+/-)和Lapf~(-/-)巨噬細(xì)胞一定時(shí)間,記錄巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌的數(shù)量,再過(guò)一段時(shí)間后觀察巨噬細(xì)胞內(nèi)的活菌數(shù)占原吞噬數(shù)的百分比。我們發(fā)現(xiàn)Lapf~(-/-)的巨噬細(xì)胞內(nèi)的活菌數(shù)百分比顯著高于Lapf~(+/-)的巨噬細(xì)胞,說(shuō)明Lapf基因缺陷降低了巨噬細(xì)胞清除細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的效率,提示LAPF促進(jìn)巨噬細(xì)胞殺滅細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的能力。以上體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明了LAPF在巨噬細(xì)胞吞噬和清除細(xì)菌過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用,那么其在體內(nèi)細(xì)菌感染過(guò)程中效應(yīng)如何呢?我們用E.coli分別感染Lapf~(+/-)和Lapf~(-/-)小鼠,發(fā)現(xiàn)Lapf~(-/-)小鼠在細(xì)菌感染之后更容易死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),Lapf~(-/-)小鼠脾臟和肝臟的荷菌量顯著高于對(duì)照小鼠,血清中TNFα、IL-6和IFNβ等細(xì)胞因子水平顯著低于對(duì)照小鼠。組織學(xué)檢測(cè)顯示Lapf~(-/-)小鼠肺部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度明顯低于Lapf~(+/-)小鼠。這些結(jié)果說(shuō)明,巨噬細(xì)胞Lapf缺陷的小鼠在細(xì)菌感染過(guò)程中清除體內(nèi)細(xì)菌的能力減弱,炎癥反應(yīng)減弱,且更容易死亡,提示LAPF促進(jìn)小鼠抵抗細(xì)菌感染的能力。Lapf~(-/-)小鼠在細(xì)菌感染時(shí)體內(nèi)炎癥反應(yīng)減輕,是由于巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌減少不能有效激活體內(nèi)的炎癥反應(yīng)么?LAPF在TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中效應(yīng)如何呢?我們將Lapf~(+/-)和Lapf~(-/-)小鼠腹腔注射LPS,發(fā)現(xiàn)Lapf~(-/-)小鼠血清中的炎性因子水平顯著低于對(duì)照小鼠。我們用LPS刺激Lapf~(+/-)和Lapf~(-/-)巨噬細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)Lapf~(-/-)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNFα、IL-6和IFNβ等細(xì)胞因子顯著低于對(duì)照細(xì)胞。通過(guò)Western blot檢測(cè)Lapf~(+/-)和Lapf~(-/-)巨噬細(xì)胞TLR4介導(dǎo)的NK-κB和MAPK等信號(hào)通路的激活,我們發(fā)現(xiàn)Lapf~(-/-)巨噬細(xì)胞的TBK1、IRF3、IKKα/β、P65、JNK、ERK1/2和P38等信號(hào)分子的磷酸化水平均顯著低于對(duì)照組,而過(guò)表達(dá)LAPF的RAW264.7細(xì)胞中,LPS誘導(dǎo)的IRF3和P65的活化增加,說(shuō)明LAPF促進(jìn)TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。我們繼續(xù)檢測(cè)了LPS刺激后Lapf~(+/-)和Lapf~(-/-)巨噬細(xì)胞表面的TLR4水平,發(fā)現(xiàn)在Lapf~(-/-)巨噬細(xì)胞中,LPS誘導(dǎo)的TLR4內(nèi)吞減少,說(shuō)明Lapf缺陷通過(guò)阻礙TLR4內(nèi)吞減弱LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),提示LAPF通過(guò)促進(jìn)TLR4內(nèi)吞從而促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。LAPF是如何調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌的呢?我們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞通過(guò)caveolae介導(dǎo)的內(nèi)吞作用吞噬E.coli,而LAPF分別與Cav1和Cav2共定位且相互作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),特異性抑制小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞阻礙了LAPF介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬E.coli。這些結(jié)果說(shuō)明LAPF通過(guò)caveolae介導(dǎo)的內(nèi)吞促進(jìn)細(xì)胞吞噬細(xì)菌。我們進(jìn)一步研究LAPF通過(guò)caveolae促進(jìn)細(xì)胞吞噬細(xì)菌的分子機(jī)制。通過(guò)免疫熒光實(shí)驗(yàn),我們確定LAPF定位于早期溶酶體。我們用Western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了Lapf的缺陷后Cav1或Cav2的表達(dá)量,發(fā)現(xiàn)LAPF并不影響Cav1和Cav2的表達(dá)。那么LAPF是否影響了caveolae形成呢?我們檢測(cè)LAPF是否可以促進(jìn)Cav1和Cav2的聚集,發(fā)現(xiàn)LAPF既可以促進(jìn)Cav1的寡聚化,也可以促進(jìn)Cav1和Cav2的異聚化。這些結(jié)果說(shuō)明LAPF通過(guò)促進(jìn)caveolae的Cav1和Cav2的聚集,促進(jìn)caveolae的形成,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞吞噬E.coli。最后,我們研究了LAPF的翻譯后修飾及活化機(jī)制。通過(guò)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn),LAPF可以被Src磷酸化。我們構(gòu)建了一系列LAPF的酪氨酸殘基位點(diǎn)突變質(zhì)粒,發(fā)現(xiàn)LAPF分子內(nèi)的第208位或268位酪氨酸突變后,LAPF的磷酸化明顯減少。LAPF-Y208F/Y268F與Src和Cav1相互作用明顯減弱,促進(jìn)Cav1與Cav2聚集的效應(yīng)也明顯減弱。我們檢測(cè)過(guò)表達(dá)LAPF突變體的細(xì)胞吞噬細(xì)菌的能力。過(guò)表達(dá)LAPF-Y268F不能促進(jìn)A549細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬,且過(guò)表達(dá)CA-Src/LAPF-WT的A549吞噬細(xì)菌的數(shù)量顯著高于過(guò)表達(dá)CA-Src/LAPF-Y268F的細(xì)胞。這些結(jié)果說(shuō)明,磷酸化LAPF在細(xì)胞吞噬細(xì)菌的過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。由此我們推測(cè),LAPF被Src磷酸化后,增加LAPF-Src-Cav1復(fù)合體形成,促進(jìn)caveolins聚集,進(jìn)而增加caveolae的形成,以進(jìn)一步提高細(xì)胞吞噬細(xì)菌的能力。我們發(fā)現(xiàn)在E.coli感染時(shí),巨噬細(xì)胞內(nèi)會(huì)形成LAPF-Src-Cav1復(fù)合體,而在Lapf基因缺陷的巨噬細(xì)胞內(nèi),Src與Cav1的相互作用明顯減弱,這些結(jié)果表明,磷酸化LAPF對(duì)LAPF-Src-Cav1復(fù)合體形成以及Src與Cav1相互作用十分重要。通過(guò)Western blot分析,我們發(fā)現(xiàn)Src抑制劑達(dá)沙替尼(Dasatinib)抑制LAPF-Src-Cav1復(fù)合體形成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),Dasatinib預(yù)處理的Lapf~(+/-)巨噬細(xì)胞吞噬的細(xì)菌數(shù)量顯著減少,而Dasatinib預(yù)處理的Lapf~(-/-)巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌的數(shù)量與對(duì)照組(DMSO處理)沒(méi)有明顯差異,說(shuō)明Dasatinib抑制細(xì)胞吞噬細(xì)菌。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)Dasatinib預(yù)處理的小鼠在細(xì)菌感染時(shí)更容易死亡。這些結(jié)果說(shuō)明Dasatinib抑制細(xì)胞吞噬細(xì)菌,降低了小鼠的抗感染能力,也進(jìn)一步驗(yàn)證了抑制LAPF-Src-Cav1復(fù)合體形成可以抑制細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬。綜上所述,在本研究中我們發(fā)現(xiàn)了LAPF促進(jìn)細(xì)胞吞噬和清除細(xì)菌的關(guān)鍵作用,揭示了LAPF促進(jìn)宿主抵抗細(xì)菌感染的新機(jī)制,為抗感染藥物的研發(fā)提供了新的潛在靶點(diǎn)。
【學(xué)位單位】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R392
【部分圖文】：

帶 Flag、myc 和 V5 標(biāo)簽抗體的瓊脂糖親和凝膠珠購(gòu)于以及熒光標(biāo)記的 Lds 購(gòu)于 Sigma-Aldrich 公司。Dasatinib 購(gòu)于 Selleck 公司。蛋白緩沖液on-X-100 和 DMSO 購(gòu)于上海生工生物工程股份有限公司。快速銀染試劑盒、光實(shí)驗(yàn)所用的碘化丙啶（PI）以及 4',6-二脒基-2-苯基吲哚（dihydrochloridPI）購(gòu)于碧云天公司。.4 分子克隆載體和菌株分子克隆實(shí)驗(yàn)中所用的空載體 pcDNA3.1（-）B 購(gòu)于 Invitrogen 公司，經(jīng)本李楠教授改造，在其 C-端加入 Flag、myc、HA 或 V5 等標(biāo)簽序列，作為真質(zhì)粒載體。以帶 Flag 標(biāo)簽的表達(dá)載體為例，其質(zhì)粒圖譜如下（圖 2-1）。分子驗(yàn)所用KOD plus試劑盒購(gòu)于TOYOBO公司，同源重組試劑盒購(gòu)于諾唯贊公性?xún)?nèi)切酶 EcoR I、BamH I、Hind III、DNA 連接酶 Solution I 以及構(gòu)建點(diǎn)突所用的 Dpn I 酶等均購(gòu)于 Takara 公司。轉(zhuǎn)化用感受態(tài) E.coli DH5α 菌株購(gòu)于公司。DNA 膠回收試劑盒和 PCR 產(chǎn)物純化試劑盒均購(gòu)于 AXYGEN 公司。提試劑盒購(gòu)于 Invitrogen 公司。

圖 2-2 Lapf 基因敲除策略Figure 2. Lapf gene knockout strategyB6.129P2-Lyz2tm1(cre)Ifo/J （LysMcre） 小鼠購(gòu)于 Jackson Lab 公司，是髓系細(xì)表達(dá) cre 酶的小鼠。將適齡的 LyzMcre 小鼠與 Lapffl/fl或 Lapffl/+小鼠雜交后得到件性敲除髓系細(xì)胞中 Lapf 基因的 Lapffl/fl-LysMcre（Lapf-/-）小鼠和同窩對(duì)照 Lafl/+- LysMcre （Lapf+/-）小鼠。2.2.2 條件性基因敲除小鼠的鑒定將待鑒定小鼠尾巴末端剪下約 3mm，放入 1.5ml 離心管中，加入組織裂解液蛋白酶 K 后，將其放入 55°C 水浴鍋中過(guò)夜。使用細(xì)胞/組織基因組 DNA 提取試盒（購(gòu)于上海捷瑞生物技術(shù)有限公司）提取鼠尾基因組 DNA，再進(jìn)行 PCR 鑒定PCR 鑒定所用 DNA 聚合酶 Extaq 購(gòu)于 Takara 公司，鑒定引物由上海生工生物工股份有限公司合成。小鼠 PCR 鑒定引物序列如下：

rd/ Reverse（10μM） 各 0.2μlNA 2μl（<10ng）5.1μl：reture Time2min20s20s40 個(gè)循環(huán)1min10minHold在 1%的瓊脂糖凝膠中進(jìn)行電泳分離。ox 純合子（Lapffl/fl）在 369bp 處有明條帶，F(xiàn)lox 雜合子（Lapffl/+）在 369
【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 付威;姜英;王婷玉;張赫;董佳琦;萬(wàn)朋;;巨噬細(xì)胞極化與腫瘤的研究進(jìn)展[J];吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào);2019年02期

2 廖成水;毛福超;程相朝;;巨噬細(xì)胞極化在微生物感染中的作用研究進(jìn)展[J];中國(guó)預(yù)防獸醫(yī)學(xué)報(bào);2019年03期

3 徐曉偉;魏建超;劉珂;邵東華;李蓓蓓;曹瑞兵;陳溥言;馬志永;胡敬東;邱亞峰;;不同激活狀態(tài)的巨噬細(xì)胞對(duì)流行性乙型腦炎病毒感染的影響[J];中國(guó)動(dòng)物傳染病學(xué)報(bào);2019年02期

4 邢士剛;;巨噬細(xì)胞在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制中的作用研究[J];中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥;2019年12期

5 程相朝;毛福超;;巨噬細(xì)胞極化形成的影響因素研究進(jìn)展[J];動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2019年06期

6 巢汝;黃靚;屈順林;張弛;;巨噬細(xì)胞能量代謝與動(dòng)脈粥樣硬化[J];生命的化學(xué);2018年03期

7 崔凡;穰真;王有為;楊戈;;AIDS患者巨噬細(xì)胞對(duì)白念珠菌的吞噬和滅活功能研究[J];中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志;2017年04期

8 孟董超;王東;宋娟;盧彥珍;;巨噬細(xì)胞極化在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展[J];長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2017年02期

9 李雪巖;楊玉玉;陳君;;中藥抗巨噬細(xì)胞泡沫化的研究進(jìn)展[J];藥學(xué)與臨床研究;2017年05期

10 袁鋒;尚茹茹;張錦;溫婷;李?lèi)?ài)萍;劉曉紅;;巨噬細(xì)胞極化與動(dòng)脈粥樣硬化[J];中華臨床醫(yī)師雜志(電子版);2015年22期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 林妍;let-7a-2-3p/PIK3CG模塊對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞凋亡水平的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2019年

2 琴瀚姣;PI3Kγ抑制劑通過(guò)調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞提高CA4納米藥物對(duì)乳腺癌療效的研究[D];吉林大學(xué);2019年

3 沈東輝;NF-κB調(diào)控巨噬細(xì)胞亞型在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎中的作用及其機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2019年

4 張思悅;基于自噬調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型極化的金納米粒抗腫瘤機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

5 李天亮;LAPF促進(jìn)抗細(xì)菌天然免疫反應(yīng)及其機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

6 劉國(guó)科;泛素連接酶Nedd4l對(duì)巨噬細(xì)胞Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

7 李華;結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的人巨噬細(xì)胞蛋白質(zhì)組研究及快生菌構(gòu)建探索[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2017年

8 范婷婷;TIPE2調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞胸腺外遷及M2巨噬細(xì)胞極化的分子機(jī)制研究[D];中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院);2018年

9 成雪;酪蛋白糖肽抑制巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制研究[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

10 邵柏棕;巨噬細(xì)胞β-arrestin-1在動(dòng)脈粥樣硬化和多發(fā)性硬化中的作用及機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張玉薇;基于元分析的結(jié)核分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞免疫應(yīng)答關(guān)鍵基因的挖掘及驗(yàn)證[D];吉林大學(xué);2019年

2 葛秋月;人纖溶酶原絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域制備及其對(duì)巨噬細(xì)胞極化影響的探究[D];吉林大學(xué);2019年

3 習(xí)大林;BLP耐受通過(guò)上調(diào)MARCO表達(dá)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2019年

4 王文明;骨關(guān)節(jié)炎患者CD163+巨噬細(xì)胞的分布、表型及臨床相關(guān)性分析[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2019年

5 羅玉;DENV-2感染的HUVECs和人巨噬細(xì)胞相互作用對(duì)主要粘附分子表達(dá)的影響[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2019年

6 來(lái)濤;DENV-2感染的HUVECs與巨噬細(xì)胞相互作用對(duì)主要炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2019年

7 吳曉玲;TFF2調(diào)控脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化并拮抗炎癥的功能與機(jī)制[D];廈門(mén)大學(xué);2017年

8 劉衛(wèi);梅毒螺旋體經(jīng)P2X7受體激活NLRP3炎癥復(fù)合體并促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-1β[D];廈門(mén)大學(xué);2018年

9 杜娟;rHP-NAP對(duì)巨噬細(xì)胞極化與代謝的影響及初步機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2019年

10 丁丁;人CD163+巨噬細(xì)胞通過(guò)IL-17A調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的研究[D];廈門(mén)大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2894118