【摘要】：老年癡呆癥、帕金森、癲癇和抑郁癥等病癥是長(zhǎng)期危及患者健康且難以治愈的腦功能疾病。探索腦功能疾病的發(fā)病機(jī)制和發(fā)明有效的診療方法是領(lǐng)域內(nèi)的緊迫需要。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是開(kāi)展神經(jīng)科學(xué)研究與探索腦功能疾病診療方法的基本手段。當(dāng)今主流的大腦神經(jīng)調(diào)控方法包括化學(xué)藥劑法、深腦電刺激法(DBS)、經(jīng)顱直流電刺激法(tDCS)、經(jīng)顱磁刺激法(TMS)和光感基因法。這些方法各具優(yōu)缺點(diǎn),卻仍沒(méi)有方法可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)和全腦精確定位等功能。例如化學(xué)藥劑法簡(jiǎn)單易用,但其作用靶向性差、藥副作用大,且容易出現(xiàn)藥耐受。DBS雖然空間分辨力高,但屬于有創(chuàng)方法。tDCS和TMS雖然均屬無(wú)創(chuàng)方法,但均具有穿透深度淺、空間分辨力低的不足。光感基因法雖然具有極高空間分辨力,但需依托基因操控,難以實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。因此,同時(shí)具備無(wú)創(chuàng)、高時(shí)空分辨力以及可全腦大范圍定位等優(yōu)點(diǎn)的神經(jīng)調(diào)控方法是臨床腦功能疾病治療的研究熱點(diǎn)。超聲波屬于機(jī)械波,無(wú)電離輻射,可無(wú)創(chuàng)穿透軟組織甚至顱骨,可對(duì)靶點(diǎn)組織實(shí)施機(jī)械振動(dòng)、熱、空化或輻射力等多種聲學(xué)物理作用。近年來(lái),已經(jīng)有學(xué)者利用超聲波對(duì)外周神經(jīng)甚至大腦實(shí)施刺激研究,并證實(shí)低強(qiáng)度經(jīng)顱聚焦超聲波具有神經(jīng)調(diào)控功能,有望滿足無(wú)創(chuàng)、高時(shí)空分辨力以及可全腦大范圍定位的神經(jīng)調(diào)控需求。目前,領(lǐng)域內(nèi)已采用熒光成像、電生理、微透析、功能磁共振成像、葡萄糖代謝成像和行為響應(yīng)測(cè)量等多種評(píng)估方法,對(duì)各種實(shí)驗(yàn)對(duì)象,包括神經(jīng)元、離體神經(jīng)干、離體腦片、小鼠、大鼠、迷你豬、兔子、羊、猴子和人,開(kāi)展多項(xiàng)神經(jīng)調(diào)控研究。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證明了超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的有效性,但超聲神經(jīng)調(diào)控的作用機(jī)制仍未明晰;神經(jīng)調(diào)控的參數(shù)和實(shí)驗(yàn)范式尚未成熟;針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方案尚不完善。為了推動(dòng)超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)由科學(xué)假設(shè)演變成臨床應(yīng)用,針對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的超聲神經(jīng)調(diào)控實(shí)驗(yàn)研究還應(yīng)被廣泛開(kāi)展。通過(guò)在科學(xué)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)近十年來(lái)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為研究對(duì)象的科研論文成果發(fā)現(xiàn),選擇大鼠和小鼠做為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的論文的比例分別是49%和37%。由此可見(jiàn),嚙齒動(dòng)物是神經(jīng)科學(xué)研究的主要?jiǎng)游镱愋?早期的超聲神經(jīng)調(diào)控研究也應(yīng)主要基于嚙齒動(dòng)物開(kāi)展,尤其是小鼠。因?yàn)樾∈缶哂屑膊∧Ｐ头N類齊全(例如基因改造小鼠)、基礎(chǔ)研究資源豐富、行為學(xué)研究便捷和便于飼養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)。然而,當(dāng)前基于小鼠的超聲神經(jīng)調(diào)控實(shí)驗(yàn)存在兩大技術(shù)瓶頸。其一,常規(guī)超聲神經(jīng)調(diào)控實(shí)驗(yàn)所用的超聲探頭體積太大,導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)小鼠須被麻醉并固定頭部,從而嚴(yán)重影響了正常神經(jīng)調(diào)控結(jié)果的評(píng)估,也限制了涉及認(rèn)知和行為學(xué)實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展;其二,低頻超聲的作用靶點(diǎn)過(guò)大(例如0.5 MHz超聲,-3 dB靶點(diǎn)直徑可達(dá)8mm),而小鼠大腦的尺寸較小(寬約10mm),因此采用常用的低頻超聲難以準(zhǔn)確對(duì)特定大腦核團(tuán)開(kāi)展刺激研究,更難以對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開(kāi)展多點(diǎn)調(diào)控研究。針對(duì)上述瓶頸問(wèn)題,本課題確立了如下三個(gè)研究目標(biāo):目標(biāo)一:設(shè)計(jì)并加工微型頭戴式超聲刺激裝置,用于對(duì)清醒的、可自由活動(dòng)的小鼠實(shí)施超聲神經(jīng)刺激,并針對(duì)運(yùn)動(dòng)行為學(xué)開(kāi)展無(wú)創(chuàng)調(diào)控研究。為探索超聲刺激對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制以及對(duì)動(dòng)物行為的調(diào)控作用,提供新方法、新工具。目標(biāo)二:減少超聲聲學(xué)作用的焦點(diǎn)尺寸,提高空間分辨力,探討高頻超聲(5MHz)刺激小鼠大腦的可行性,并建立不同腦區(qū)對(duì)神經(jīng)調(diào)控的反應(yīng)關(guān)系。實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的神經(jīng)調(diào)控,為研究超聲頻率對(duì)神經(jīng)調(diào)控的影響提供數(shù)據(jù)。目標(biāo)三:設(shè)計(jì)并加工新型陣列超聲刺激系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)可視化定位及雙靶點(diǎn)神經(jīng)刺激。為研究神經(jīng)調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控功能提供工具,為設(shè)計(jì)新一代的刺激、評(píng)估一體的神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)提供思路。結(jié)合上述研究目標(biāo),本文分別闡述了如下三方面的研究工作及意義:研究一:設(shè)計(jì)并加工了微型頭戴式超聲刺激裝置,驗(yàn)證了對(duì)自由活動(dòng)的清醒小鼠實(shí)施神經(jīng)調(diào)控的功能,實(shí)現(xiàn)了超聲作用下的原位腦電采集,并開(kāi)展了針對(duì)行為學(xué)的調(diào)控研究。該裝置的核心部分為超聲刺激器,主要部件包括小型的壓電陶瓷片、凹形環(huán)氧聲透鏡、外殼和插座部件。應(yīng)用該刺激裝置刺激小鼠的初級(jí)體感皮層的桶狀區(qū)域可誘發(fā)原位記錄的動(dòng)作電位,并且可以引起小鼠的轉(zhuǎn)頭行為。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,頭戴式刺激器神經(jīng)調(diào)控的方法可實(shí)現(xiàn)基于自由活動(dòng)小鼠的無(wú)創(chuàng)超聲神經(jīng)調(diào)控,該方法解除了常規(guī)超聲系統(tǒng)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肢體限制和麻醉藥劑對(duì)神經(jīng)調(diào)控結(jié)果的干擾,為基于清醒可自由活動(dòng)動(dòng)物的超聲神經(jīng)調(diào)控研究提供新的方法和工具。研究二:分別用1MHz和5MHz超聲對(duì)同一組小鼠實(shí)施超聲腦刺激,并通過(guò)定量比較尾部肌電信號(hào)和分析肢體動(dòng)作視頻的方法評(píng)估刺激效果。結(jié)果表明,5 MHz超聲可成功實(shí)現(xiàn)神經(jīng)刺激,5 MHz超聲刺激的等效直徑(0.29±0.08 mm)明顯小于1 MHz超聲(0.83±0.08 mm);5 MHz超聲刺激的潛伏期(45±31 ms)也小于1 MHz超聲(208±111 ms)�？梢�(jiàn),高頻超聲(5 MHz)極有可能用較小的刺激靶點(diǎn)成功激活小鼠的某些神經(jīng)環(huán)路,并改善神經(jīng)刺激的解剖特異性。該結(jié)果為改善超聲神經(jīng)調(diào)控空間分辨力提供思路,為設(shè)計(jì)超聲神經(jīng)調(diào)控參數(shù)補(bǔ)充參考數(shù)據(jù),為發(fā)現(xiàn)和研究小尺度超聲敏感的大腦核團(tuán)提供方法和工具。研究三:結(jié)合“研究二”的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,設(shè)計(jì)并搭建了可實(shí)現(xiàn)成像引導(dǎo)的雙靶點(diǎn)超聲神經(jīng)調(diào)控新系統(tǒng)。該系統(tǒng)可通過(guò)對(duì)5 MHz陣列超聲探頭進(jìn)行雙焦點(diǎn)的切換控制實(shí)現(xiàn)對(duì)小鼠雙靶點(diǎn)交替腦刺激,靶點(diǎn)的位置可由同一探頭所形成的B超成像預(yù)先定位。刺激效果通過(guò)肌電信號(hào)和動(dòng)作視頻評(píng)估。該研究可為基于超聲成像引導(dǎo)的多靶點(diǎn)神經(jīng)調(diào)控研究提供方法和工具�？傊�,本研究為解決針對(duì)小動(dòng)物的超聲神經(jīng)調(diào)控研究所遇到的瓶頸問(wèn)題,展開(kāi)了聲學(xué)和電學(xué)的相關(guān)理論分析,研制了頭戴式超聲神經(jīng)調(diào)控裝置和成像引導(dǎo)的雙靶點(diǎn)超聲刺激系統(tǒng)樣機(jī),并基于搭建的裝置和系統(tǒng)開(kāi)展了小鼠神經(jīng)調(diào)控研究。該研究結(jié)果不僅為探索超聲神經(jīng)調(diào)控機(jī)制提供了參考數(shù)據(jù),而且為拓展超聲神經(jīng)調(diào)控實(shí)驗(yàn)研究提供新的方法和工具。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R-33;R741
【圖文】：

中國(guó)科學(xué)院大學(xué)博士學(xué)位論文──小動(dòng)物無(wú)創(chuàng)超聲腦神經(jīng)調(diào)控方法研究經(jīng)顱電刺激和經(jīng)顱超聲刺激等非侵入式方法，以及電極深部腦刺激、光感基因和紅外神經(jīng)刺激等侵入式方法（Naor，2016）。1.1.2 常用的神經(jīng)調(diào)控方法繼 1870 年德國(guó)科學(xué)家報(bào)道了電刺激犬的大腦皮層可引發(fā)特定的軀體反應(yīng)之后的 100 多年里，電、磁、光等技術(shù)與神經(jīng)科學(xué)相結(jié)合產(chǎn)生了電極深部腦刺激、經(jīng)顱磁刺激、光基因調(diào)控等神經(jīng)刺激與調(diào)控技術(shù)（Lewis，2016）（如圖 1.1 所示）。

中國(guó)科學(xué)院大學(xué)博士學(xué)位論文──小動(dòng)物無(wú)創(chuàng)超聲腦神經(jīng)調(diào)控方法研究振動(dòng)頻率的不同，超聲波可不同程度地?zé)o創(chuàng)穿透顱骨。頻率越低，穿透顱骨的效率越高。實(shí)驗(yàn)研究表明（Clement，2002），頻率小于 650kHz 的超聲波具有較好的人體顱骨穿透效果，有望實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控的功能。

1.2 低頻低強(qiáng)度超聲刺激離體小鼠全腦誘發(fā)腦細(xì)胞內(nèi)鈣升高離體小鼠全腦的實(shí)驗(yàn)裝置，超聲從顱腦底部入射，并用共聚焦顯微鈣瞬變結(jié)果；（b）超聲刺激誘發(fā)顱腦背側(cè)體細(xì)胞的鈣瞬變曲線，，綠線為平均值；（c）共聚焦顯微鏡對(duì)顱腦背側(cè)表面細(xì)胞的鈣成圖為超聲刺激 2 秒后圖像。（Tyler, 2008） 1.2 Calcium increase in the brain cells induced by low frequency aintensity ulrasonic stimulation. （Tyler, 2008）聚焦技術(shù)，如凹型輻射面聚焦（如圖 1.3）、聲學(xué)透鏡聚等技術(shù)，超聲波的傳播路徑和聚焦效果可被精確控制，從較高的空間分辨力和靈活的靶點(diǎn)位置調(diào)控能力。超聲波頻焦的空間分辨力也會(huì)越高。

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本文編號(hào)：2762358