【摘要】：老齡化問題嚴重影響人們的生活質(zhì)量。老化會造成視覺系統(tǒng)的各種功能發(fā)生嚴重的損傷。然而之前的大量研究表明,老年人的視覺功能障礙并不僅僅是因為視光學系統(tǒng)的退化,因此在老化過程中,還存在著各個視覺皮層的結(jié)構(gòu)和功能的衰退。過往的研究表明,老化影響了多種老年動物神經(jīng)元的各個視覺功能,例如空間頻率與時間頻率反應(yīng)特性、方位方向選擇性、對比敏感度、反應(yīng)變異性、反應(yīng)潛伏期等。以BDNF為主的神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)控了神經(jīng)環(huán)路發(fā)育和功能的幾乎所有的方面,包括細胞增殖和分化,軸突和樹突的生長,突觸發(fā)生,突觸功能和可塑性,以及一些高級認知功能。老化過程中,皮層內(nèi)的BDNF水平出現(xiàn)明顯的下降。有研究表明,初級視皮層中BDNF/TrkB信號下降與視銳度和空間對比敏感度下降具有明顯的相關(guān)性。因此,老化導致的BDNF/TrkB信號系統(tǒng)的損傷可能是造成視覺功能下降的潛在機制。7,8-二羥黃酮是一種小分子TrkB受體激動劑。相較于BDNF,7,8-二羥黃酮能通過血腦屏障并且具有更好的藥代學效力。因此,作為BDNF替代物,7,8-二羥黃酮為許多神經(jīng)退行性疾病提供了新的治療途徑。本研究旨在探索7,8-二羥黃酮對于老化視皮層功能特性的影響。我們將通過靜脈給藥以及局部給藥的方法,向老年獼猴的V2區(qū)進行外源的7,8-二羥黃酮輸注。我們檢測了一系列給藥前后神經(jīng)元反應(yīng)特性的變化。結(jié)果顯示:(1)空間調(diào)諧頻率特性:無論是靜脈給藥或是局部給藥,給藥后神經(jīng)元的空間頻率調(diào)諧帶寬都發(fā)生顯著減小,這可能是通過提高神經(jīng)元對于非最優(yōu)刺激的抑制作用來實現(xiàn)的,提高了空間頻率分辨能力;最優(yōu)空間頻率未發(fā)生偏移,這可能是因為我們的實驗是急性給藥,所引發(fā)的是短期作用。(2)對比敏感度:無論是靜脈給藥或是局部給藥,給藥后神經(jīng)元的對比度閾值都發(fā)生顯著減小,對比敏感度提高,說明視皮層功能性損傷得到明顯改善;對比度增益也有提升,意味著興奮—抑制系統(tǒng)平衡的修復(fù)。(3)反應(yīng)變異性和信噪比:無論是靜脈給藥或是局部給藥,給藥后神經(jīng)元的反應(yīng)變異性都發(fā)生顯著減小,我們推測這同樣意味著興奮-抑制系統(tǒng)平衡的修復(fù);與變異性相關(guān)的信噪比顯著提高,說明神經(jīng)元信息處理能力得到改善。(4)噪音相關(guān)性:無論是靜脈給藥或是局部給藥,給藥后神經(jīng)元群體的噪音相關(guān)性都發(fā)生顯著減小,這意味著神經(jīng)元群體的編碼效率得到提高,信息處理的準確性增加。以上這些結(jié)果表明,7,8-二羥黃酮能顯著改善老化獼猴V2區(qū)神經(jīng)元的視覺功能。其可能的機制是通過修復(fù)老化造成的BDNF/TrkB信號系統(tǒng)的損傷,影響皮層內(nèi)部的興奮-抑制系統(tǒng)的平衡,進而改善神經(jīng)元的各項反應(yīng)特性。我們的研究為視皮層衰老的可能機制提供了一些新的見解。同時,7,8-DHF的靜脈給藥方法研究為老年人腦功能的恢復(fù)以及神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的生理學證據(jù)。
【學位授予單位】：中國科學技術(shù)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R741;R-332
【圖文】：

圖１．１嚙齒動物和人類Ｂｄｎｆ基因示意圖逡逑圖１．１：圖中外顯子用方塊表示，內(nèi)含子用線表示

＿．．邋Ｈ邋ＡＭＰＡＲ逡逑圖１．邋３神經(jīng)營養(yǎng)因子對突觸功能的調(diào)控逡逑圖１．３：成熟谷氨酸能突觸中，神經(jīng)營養(yǎng)因子（ＮＴｓ）具有多種的突觸前和突觸后調(diào)節(jié)作用。逡逑在突觸前部位，ＴＲＫ信號能激活ＰＬＣ丫通路，增加細胞內(nèi)Ｃａ２邋＋濃度（［Ｃａ２＋］邋ｉ）邋（１），突逡逑觸蛋白的ＭＡＰＫ磷酸化（２）和ＲＡＢ３表達（３），導致突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。ＴＲＫＢ介導逡逑的運動肌球蛋白ＶＩ邋（ＭＹ０６）－偶聯(lián)蛋白ＧＩＰＣ１復(fù)合物的激活也有助于增加突觸前釋放（４）。逡逑在突觸后部位，ＴＲＫ信號會導致電壓門控Ｎａ＋邋（ＮａＶ）、電壓門控Ｋ＋邋（ＫＶ）通道和ＮＭＤＡ型谷逡逑氨酸受體（ＮＭＤＡＲ）亞基的酪氨酸磷酸化，從而修飾這些通道的電導率（５）。ＴＲＫ信號也逡逑誘導Ｃａ２Ｖ媽調(diào)蛋白依賴性激酶ｎ邋（ＣａＭＫＩＩ）和蛋白激酶Ｃ邋（ＰＫＣ）的活化，磷酸化ＡＭＰＡ逡逑型谷氨酸受體（ＡＭＰＡＲ）亞基并增加其突觸傳遞（６）。ＢＤＮＦ誘導的瞬時受體電位陽離子通逡逑道亞族Ｃ邋（ＴＲＰＣ）的激活，導致局部［Ｃａ２１邋ｉ增加，促進樹突生長和樹突棘成熟（７）。ＴＲＫ逡逑信號也能激活�。遥瑁铮牵裕忻福{(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架（８）。突觸后ＧＡＢＡ能突觸被ＴＲＫ依逡逑賴性激活的蛋白磷酸酶２Ａ邋（ＰＰ２Ａ）抑制

本都不是ＬＴＰ真正的中介體。中介體與調(diào)節(jié)子不同，其功能直接受誘導ＬＴＰ的電逡逑活動的影響，而調(diào)節(jié)子可調(diào)節(jié)ＬＴＰ的過程和中介體，但其含量水平或功能不一定逡逑受ＬＴＰ誘導活性所調(diào)節(jié)（圖１．４）。有研宄表明電活動可能引起神經(jīng)營養(yǎng)因子的逡逑分泌，這說明神經(jīng)營養(yǎng)因子有可能確實介導了與ＬＴＰ相關(guān)的下游突觸變化。然而，逡逑也有可能ＢＤＮＦ并不在引發(fā)ＬＴＰ的通路中，而是作為活動依賴性的調(diào)控子來介導逡逑ＬＴＰ的產(chǎn)生（圖１．４）。這兩種可能性很難通過實驗進行區(qū)分。逡逑神經(jīng)營養(yǎng)因子在突觸可塑性中的作用的研宄，起始于海馬ＣＡ１錐體細胞中內(nèi)逡逑源性ＢＤＮＦ是ＬＴＰ誘導所必須的這一發(fā)現(xiàn)。敲除Ｂｄｎｆ或Ｔｒｋｂ基因逡逑（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，邋１９９６；邋Ｋｏｒｔｅ，邋１９９５）或是利用ＢＤＮＦ特異性抗體或ＴＲＫＢ－ＩｇＧ功能性逡逑阻斷ＢＤＮＦ信號都會損傷ＬＴＰ。這種損傷可以通過施加外源的ＢＤＮＦ或病毒調(diào)控逡逑Ｂｄｎｆ基因轉(zhuǎn)錄來進行修復(fù)（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，邋１９９６）。利用Ｔｒｋｂ基因點突變的小鼠的逡逑研宄發(fā)現(xiàn)，ＢＤＮＦ－ＴＲＫＢ調(diào)控的海馬區(qū)ＬＴＰ，主要基于ＣＲＥＢ和ＣａＭＫＩＶ磷酸化的誘逡逑導（Ｍｉｎｉｃｈｉｅｌｌｏ，２００２）。重要的是，ＬＴＰ誘導刺激能引發(fā)ＢＤＮＦ分泌，這種分泌逡逑在刺激期結(jié)束后仍持續(xù)５－１２分鐘

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 李莎;王蓁;袁芳;張偉;李敏;;BDNF、TrkB在子宮內(nèi)膜癌中的表達及意義[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學進展;2015年30期

2 趙婭;夏慶杰;王廷華;;脊髓半橫斷損傷后trkB基因表達的變化[J];四川解剖學雜志;2013年01期

3 劉芳;余愛平;陳紅菊;;TrkB蛋白在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的表達及臨床意義[J];中國醫(yī)藥導報;2010年27期

4 秦兆冰;董明敏;;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體TrkB在大鼠正常面神經(jīng)核的分布[J];中國眼耳鼻喉科雜志;2002年04期

5 李明偉;劉繼紅;;TrkB及其配體BDNF在卵巢上皮癌中的表達及其臨床意義[J];中國婦產(chǎn)科臨床雜志;2012年02期

6 郭宏林;李建華;蘇燕勝;王禾;;TrkB在前列腺癌中的表達及臨床意義[J];西北國防醫(yī)學雜志;2011年01期

7 楊文明;周磊;孫林娟;;智腦膠囊對阿爾茨海默病模型大鼠腦組織BDNF及其TrkB影響的實驗研究[J];中國實驗方劑學雜志;2010年03期

8 王小萼;汪宏波;王澤華;張靖;徐媛;徐亞輝;汪茜;;TrkB對卵巢癌失巢凋亡影響的研究[J];現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展;2009年10期

9 馬海涵,伍亞民,廖維宏;亞低溫對星形膠質(zhì)細胞trkB受體表達的影響[J];第三軍醫(yī)大學學報;2002年02期

10 尹宏;馬祁生;趙海龍;黃欣;;腦膠質(zhì)瘤組織中BDNF和TrkB表達及臨床意義[J];山東醫(yī)藥;2011年27期

相關(guān)會議論文 前10條

1 李玲;祝明潔;陳峰;劉英;孫佳明;連娣;;TrkB受體對BDNF輔佐治療肺炎鏈球菌腦膜炎后的反應(yīng)[A];中華醫(yī)學會第十七次全國兒科學術(shù)大會論文匯編（上冊）[C];2012年

2 李玲;連娣;祝明潔;孫佳明;陳峰;劉英;;TrkB受體對BDNF輔佐治療肺炎鏈球菌腦膜炎后的反應(yīng)[A];2012年江浙滬兒科學術(shù)年會暨浙江省醫(yī)學會兒科學分會學術(shù)年會、兒內(nèi)科疾病診治新進展國家級學習班論文匯編[C];2012年

3 Qin Ou;Lina Liu;Guiming Zhu;Jinhua Piao;Didi Wang;;Effect of Nanometer preparation of dogwood on the BDNF/TrkB pathway of aging model rats induced by D-galactose[A];生命的分子機器及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)——2012年全國生物化學與分子生物學學術(shù)大會摘要集[C];2012年

4 楊文明;周磊;;智腦膠囊對阿爾茨海默病模型大鼠腦組織BDNF及其TrkB受體影響的實驗研究[A];2008年全國抗衰老與老年癡呆學術(shù)會議論文集[C];2008年

5 姜佳美;周成芳;王春燕;唐小卿;;BDNF-TrkB pathway mediates the protection of hydrogensulfide against formaldehyde-induced neurotoxicity by downregulation of ALDH2[A];湖南省生理科學會2013年度學術(shù)年會論文摘要匯編[C];2013年

6 Cheng-Fang Zhou;Xiao-Qing Tang;;BDNF-TrkB pathway mediates the protection of hydrogen sulfide against formaldehyde-induced neurotoxicity[A];中國神經(jīng)科學學會第十屆全國學術(shù)會議論文摘要集[C];2013年

7 張春虎;鄧穎;胡隨瑜;張海男;程田力;;柴胡疏肝散對抑郁模型大鼠海馬、杏仁核、額葉BDNF及其受體TrkB的影響[A];中國中西醫(yī)結(jié)合學會精神疾病專業(yè)委員會第十屆學術(shù)會議論文集[C];2010年

8 鄧穎;張春虎;胡隨瑜;張海男;黃熙;范榮;王楊;;柴胡疏肝散對抑郁模型大鼠海馬、杏仁核、額葉BDNF及其受體TrkB的影響[A];第六屆全國中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)理論研究學術(shù)研討會暨第二屆湖南省中西醫(yī)結(jié)合學會肝病專業(yè)學術(shù)年會論文集[C];2010年

9 李云;彭春;郭旭;尤俊杰;Harishankar yadav;;腦卒中后抑郁大鼠小腦BDNF及其受體TrkB的表達變化研究[A];中華醫(yī)學會第十八次全國神經(jīng)病學學術(shù)會議論文匯編（上）[C];2015年

10 胡隨瑜;彭貴軍;張海勇;;白松片對抑郁模型大鼠海馬BDNF、TrkB表達的影響[A];全國中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)理論學術(shù)研討會論文集[C];2004年

相關(guān)博士學位論文 前10條

1 王玄;TrkB受體激動劑改善老年獼猴視皮層的功能特性[D];中國科學技術(shù)大學;2019年

2 姜梁;TrkB調(diào)控PI3K/AKT途徑促進喉癌轉(zhuǎn)移機制的研究[D];重慶醫(yī)科大學;2018年

3 張帆;TrKB對前列腺癌血管形成的機制研究[D];重慶醫(yī)科大學;2018年

4 季源源;cAMP對BDNF引起的TrkB受體磷酸化和樹突棘密度增加的調(diào)控[D];中國科學院研究生院（上海生命科學研究院）;2005年

5 于曉輝;TrkB介導的失巢凋亡抑制與卵巢癌的轉(zhuǎn)移和耐藥[D];上海交通大學;2007年

6 溫文勝;TrkB在鼻咽癌浸潤轉(zhuǎn)移中的作用和機制研究[D];廣西醫(yī)科大學;2007年

7 陳月紅;TrKB、VEGF在鼻咽癌中的表達及其調(diào)控腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的體內(nèi)體外研究[D];中南大學;2012年

8 范萌;受體型酪氨酸激酶TrkB通過抗脫落凋亡作用參與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的分子機制研究[D];第四軍醫(yī)大學;2014年

9 王強;BDNF和TrkB在結(jié)直腸癌中的表達及低位直腸癌術(shù)前放化療對其的影響[D];中南大學;2012年

10 姜虹;酪氨酸激酶受體B在冠心病中的作用及機制研究[D];山東大學;2015年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 董文艷;BDNF及其受體TrkB在二倍體熱帶爪蛙早期發(fā)育及其成體心臟損傷后修復(fù)的表達[D];暨南大學;2017年

2 劉雙;ICSⅡ通過激活BDNF/TrkB信號通路抗β-淀粉樣蛋白25-35片段誘導的PC12細胞凋亡[D];遵義醫(yī)學院;2018年

3 崔曉燕;匹伐他汀通過BDNF-TrkB信號通路對大鼠皮層神經(jīng)元的保護作用[D];鄭州大學;2018年

4 李彥嬌;電針通過BDNF/TrkB信號通路促神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮抗抑郁作用[D];陜西中醫(yī)藥大學;2018年

5 司曉銘;PI3K/Akt/mTOR介導的BDNF/TrkB信號通路在沃替西汀抗抑郁作用中的研究[D];青島大學;2018年

6 王玨;神經(jīng)元活性對TrkB受體再循環(huán)的調(diào)節(jié)作用及其機制研究[D];山東大學;2012年

7 高君;人黑色素瘤中TrkB的表達以及雷公藤內(nèi)酯醇對其表達的影響[D];華中科技大學;2011年

8 朱麗敏;膽紅素腦病時皮層及海馬TrkB及其mRNA表達的實驗研究[D];昆明醫(yī)學院;2008年

9 鄧穎;柴胡疏肝散對抑郁模型大鼠行為及海馬、杏仁核、額葉BDNF及其受體TrkB的影響[D];中南大學;2012年

10 李璞;基于受體后BDNF、TrkB表達探討疏肝理氣調(diào)神法對惡劣心境大鼠海馬細胞的重塑機制[D];長春中醫(yī)藥大學;2014年

本文編號：2758782