【摘要】：天然免疫識別與應答,即通過模式識別受體(Pattern recognition receptors,PRRs)感知病原體上攜帶的病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)并啟動下游相關(guān)免疫信號通路與應答,是機體抵抗外來病原體入侵的首道防線。細胞質(zhì)核酸識別作為脊椎動物天然免疫識別的重要組分,對于宿主細胞抵御外來病毒病原體入侵具有重要作用。宿主細胞通過定位于細胞質(zhì)的核酸受體,比如RIG-I樣受體(RLRs)和cGAS識別病毒RNA及細胞質(zhì)游離DNA,經(jīng)由線粒體外膜的接頭蛋白MAVS/VISA/IPS-1/Cardif或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的STING/MITA招募下游關(guān)鍵激酶TBK1和IKKε,促進轉(zhuǎn)錄因子IRF3/7磷酸化進而二聚化入核,協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子NF-κB誘導生成Ⅰ/Ⅲ型干擾素,通過誘導數(shù)以百計的干擾素誘導基因(IFNs-stimulated genes,ISGs)表達,以及調(diào)控獲得性免疫,建立宿主抗病毒態(tài)勢。細胞質(zhì)核酸免疫識別同時也是慢性炎癥、自身免疫、腫瘤免疫和神經(jīng)退行性疾病的重要決定因素,其活性和功能的精確調(diào)控是領域內(nèi)的重點研究方向。蛋白質(zhì)翻譯后修飾作為調(diào)控細胞質(zhì)核酸識別信號的關(guān)鍵方式,受到極大的關(guān)注。酪氨酸磷酸化是關(guān)鍵的蛋白翻譯后修飾,全面參與調(diào)控細胞的生理功能。核苷激酶則在維持細胞內(nèi)核苷酸穩(wěn)態(tài)中具有重要作用,進而控制細胞內(nèi)多種生命進程。我們的研究關(guān)注在細胞質(zhì)RNA免疫識別中起關(guān)鍵作用的激酶及調(diào)控分子機制,特別是蛋白酪氨酸激酶和核苷(NDP)激酶這兩類天然免疫調(diào)控中未曾報道過的激酶。我們的研究發(fā)現(xiàn),RNA識別信號關(guān)鍵激酶TBK1受蛋白酪氨酸磷酸化調(diào)控,且這一調(diào)控依賴于Src家族成員Lck/Hck/Fgr。機制上,Lck/Hck/Fgr直接磷酸化TBK1 Tyr354/394位點,阻礙TBK1二聚化活化及相關(guān)信號復合體的形成。因此,CRISPR介導的Lck/Hck/Fgr敲除會顯著提升宿主細胞的抗病毒防御,而其抑制劑也同樣顯著增強細胞,斑馬魚和小鼠的病毒防御能力。本項工作首次鑒定了直接調(diào)控TBK1活性并決定宿主抗病毒天然免疫活性的新激酶,并揭示了決定RNA免疫識別的一類新型負反饋調(diào)控。我們的研究也鑒定了定位于線粒體的NME家族核苷激酶NME4能夠顯著增強細胞質(zhì)RNA免疫識別信號。機制上,NME4通過線粒體融合調(diào)控因子OPA1,控制線粒體動力學,從而促進RNA識別信號網(wǎng)絡的關(guān)鍵接頭蛋白MAVS的聚集活化,增強TBK1和下游轉(zhuǎn)錄因子IRF3的激活。該研究首次提出核苷激酶對于RNA免疫識別和抗病毒防御的重要調(diào)控作用和機制,并揭示了線粒體動力學在MAVS淀粉樣聚集過程中的關(guān)鍵作用。這些工作為理解RNA免疫識別和宿主抗病毒防御機制提供了新的理論與實驗依據(jù)。
【圖文】：

ＭｙＤ８８邋）邋［２Ｗ（）］，ＴＲＩＦ通過招募并活化下游轉(zhuǎn)錄因子ＩＲＦ３和ＮＦ－ｋＢ，而ＭｙＤ８８逡逑則通過活化ＮＦ－ｋＢ，邋ＩＲＦ５和ＩＲＦ７，，誘導Ｉ／ＩＩＩ型干擾素，促炎癥細胞因子和趨化逡逑因子等表達（圖１．２）。逡逑４逡逑

博士學位論文邐逡逑ＳＴＩＮＧ蛋白活化過程中起著重要作用，文章報道蛋白磷酸酶Ｍｇ２７Ｍｎ２＋邋（Ｍｇ２７Ｍｎ２—邋ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌＡ，邋ＰＰＭ１Ａ）可以去磷酸化邋ＳＴＩＮＧ邋的第邋３８５邋位制ＳＴＩＮＧ二聚化活化［５７１。逡逑Ｄｅａｄ邋ｃｅｌｌｓ邋ＤＮＡ邋ｖｉｒｕｓ邋Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ邋Ｂａｃｔｅｒｉａ逡逑
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R392

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本文編號：2679603