【摘要】：內(nèi)毒素脂多糖(LPS)是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的活性成分,當(dāng)注射到動(dòng)物體內(nèi)時(shí),會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子,從而引發(fā)全身系統(tǒng)性炎癥和一系列特定的病理生理和行為改變。但是這些改變?cè)谒拗鞣烙械淖饔煤艽蟪潭壬鲜俏粗�。免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相互作用是生物體克服炎癥或感染等疾病狀態(tài)的必要條件。下丘腦室旁核(PVN)是一個(gè)重要的核團(tuán),它通過(guò)整合神經(jīng)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)和行為反應(yīng),對(duì)體內(nèi)平衡的變化(如感染)做出反應(yīng)。下丘腦室旁核借助神經(jīng)脈沖獲得大量信息,當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)異常時(shí),就會(huì)釋放各種化學(xué)物質(zhì)到垂體,從而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡。本研究旨在利用神經(jīng)生物學(xué)技術(shù)手段,特異性操控下丘腦室旁核,通過(guò)分析細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素等來(lái)初步探索下丘腦室旁核在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的作用;同時(shí),通過(guò)分析動(dòng)物在系統(tǒng)性炎癥模型中的行為,對(duì)下丘腦室旁核在宿主防御過(guò)程中的作用進(jìn)行初步探索。以上研究為進(jìn)一步探索在受到外來(lái)病原入侵時(shí),神經(jīng)系統(tǒng)是如何對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)控的提供了新的理論基礎(chǔ)。本課題的研究?jī)?nèi)容主要分為以下幾個(gè)方面:1.LPS引起的系統(tǒng)性炎癥對(duì)小鼠內(nèi)穩(wěn)態(tài)及行為的影響腹腔注射LPS能導(dǎo)致小鼠中樞、外周細(xì)胞因子的升高和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的激活,引起免疫激活。其中下丘腦與垂體組成的完整的神經(jīng)內(nèi)分泌功能系統(tǒng),也會(huì)被LPS影響。為了探索LPS引起的全身系統(tǒng)性炎癥對(duì)小鼠內(nèi)穩(wěn)態(tài)和行為的影響,我們對(duì)垂體前葉細(xì)胞進(jìn)行了基因表達(dá)譜的分析和動(dòng)物行為的測(cè)定。分析結(jié)果顯示,LPS注射1 h后引起特異激素、神經(jīng)肽及其相應(yīng)的信號(hào)通路的改變,并產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子,導(dǎo)致機(jī)體的穩(wěn)態(tài)失衡;同時(shí),LPS注射24 h內(nèi),小鼠出現(xiàn)飲食、飲水的下降、運(yùn)動(dòng)能力的下降、耗氧量的降低、體溫的下降等一系列的疾病行為特征。2.下丘腦室旁核在LPS引起的系統(tǒng)性炎癥下對(duì)小鼠內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控免疫熒光染色和光纖鈣信號(hào)檢測(cè)技術(shù)的結(jié)果顯示,在LPS刺激引起的系統(tǒng)性炎癥下,PVN對(duì)該刺激產(chǎn)生了明顯的神經(jīng)響應(yīng)。為了研究在該刺激下,下丘腦室旁核是如何影響并調(diào)控機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的,我們利用化學(xué)遺傳學(xué)的技術(shù)手段抑制PVN內(nèi)神經(jīng)元的放電活動(dòng),以抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,從而達(dá)到抑制神經(jīng)元活動(dòng)的效果。通過(guò)分析,我們確定了一些重要的激素、受體、神經(jīng)肽及一些重要的信號(hào)通路,它們對(duì)于下丘腦室旁核在炎癥下對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)控是至關(guān)重要的。3.下丘腦室旁核在LPS引起的系統(tǒng)性炎癥下對(duì)小鼠行為的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一項(xiàng)重要功能是根據(jù)變化來(lái)調(diào)控動(dòng)物的行為。前期結(jié)果顯示LPS注射后,會(huì)引起體重的降低和體溫的下降。為了理解這種神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)背后的機(jī)制,我們利用病毒示蹤技術(shù)對(duì)下丘腦室旁核進(jìn)行了全腦輸入網(wǎng)絡(luò)的示蹤。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn),下丘腦室旁核與大腦內(nèi)其他核團(tuán)之間存在廣泛的聯(lián)系,包括控制動(dòng)物攝食的“饑餓中樞”—下丘腦外側(cè)核和體溫調(diào)節(jié)中樞—下丘腦視前區(qū)。接著利用化學(xué)遺傳學(xué)的技術(shù)手段對(duì)其進(jìn)行操控,結(jié)果顯示,在應(yīng)對(duì)外來(lái)病原刺激的情況下,下丘腦室旁核會(huì)通過(guò)一系列的調(diào)控手段使小鼠的體溫和體重得以快速的恢復(fù)。因此得出,下丘腦室旁核在病原菌刺激反應(yīng)中起著尤為重要的作用。4.激活下丘腦室旁核可以緩解疾病行為利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)手段對(duì)下丘腦室旁核激活的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,當(dāng)PVN被激活后,因LPS刺激機(jī)體導(dǎo)致的體重降低和體溫下降的恢復(fù)時(shí)間明顯縮短,這表明下丘腦室旁核被激活后,可以通過(guò)釋放激素、細(xì)胞因子等對(duì)疾病行為的恢復(fù)起重要作用。本研究利用病毒示蹤技術(shù)對(duì)下丘腦室旁核的全腦輸入網(wǎng)絡(luò)的示蹤有助于更好的理解它在參與整合感知信息、傳遞并調(diào)節(jié)內(nèi)分泌活動(dòng)、生理功能等方面的作用。通過(guò)利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)下丘腦室旁核進(jìn)行功能操控,揭示出其在對(duì)抗LPS刺激中的重要調(diào)節(jié)作用,補(bǔ)充人們對(duì)下丘腦室旁核在對(duì)抗疾病中的功能認(rèn)識(shí)。
【圖文】：

1-1. LPS誘導(dǎo)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的DA神經(jīng)元變性的示意圖(Dutta G et al., 20Fig.1-1 Schematic representation of LPS-induced and glial activation-mediated DAneurodegeneration.

液傳播的信息，人們稱之為室周器官（圖 1-2）。Dantzer 等人提出 LPS 或細(xì)胞以通過(guò)體積擴(kuò)散或通過(guò)存在于血腦屏障上的可飽和的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制系統(tǒng)以飽和擴(kuò)式進(jìn)入大腦(Dantzer et al. 2008b)。該觀點(diǎn)的提出是因?yàn)樵谑抑芷鞴俦热缱詈髤^(qū)血管器，穹窿下器和正中隆起上發(fā)現(xiàn)有 TLR4 和細(xì)胞因子受體的表達(dá)(Nade1999; Nakano et al. 2015a)。當(dāng) LPS 與表達(dá) TLR4 的小膠質(zhì)細(xì)胞或者內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)就會(huì)在室周器官局部誘導(dǎo)產(chǎn)生前列腺素和細(xì)胞因子(Wuchert et al. 2008)。而在應(yīng)的后期階段，大約是 30 分鐘之后，外周器官比如脾臟或者肝臟也會(huì)產(chǎn)生細(xì)，，通過(guò)與室周器官上表達(dá)各自相應(yīng)的受體結(jié)合從而激活免疫細(xì)胞。
【學(xué)位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R364.5

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本文編號(hào)：2620890