【摘要】：B細(xì)胞依賴(lài)B細(xì)胞受體(B cell receptors,BCR)識(shí)別抗原并觸發(fā)BCR信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)而啟動(dòng)免疫應(yīng)答至最終發(fā)揮重要的免疫功能。體內(nèi)抗原通常被呈遞在擁有不同剛性性狀(stiffness feature)的基質(zhì)上。然而,關(guān)于抗原呈遞基質(zhì)的剛性性狀如何調(diào)控B細(xì)胞的免疫應(yīng)答,包括B細(xì)胞活化、增殖、分化及抗體應(yīng)答等反應(yīng),目前仍尚未可知。為了解答上述問(wèn)題,本論文使用生物可適性材料聚二甲基硅氧烷(poly-dimethylsiloxane,PDMS),制備出楊氏模量分布于20 kPa至1100 kPa之間的具有不同剛性性狀的基質(zhì)材料,并在其表面均一性地偶聯(lián)B細(xì)胞抗原。基于此抗原呈遞體系,本論文利用高速高分辨率的活細(xì)胞單分子成像等技術(shù),系統(tǒng)性地分析抗原所傳遞的外部基質(zhì)的剛性性狀對(duì)B細(xì)胞株及小鼠原代B細(xì)胞免疫應(yīng)答的精細(xì)調(diào)控。論文揭示抗原呈遞基質(zhì)的剛性性狀顯著地影響B(tài)細(xì)胞活化的早期分子事件。BCR及其下游信號(hào)分子Syk在免疫突觸中的活化及招募,兩者的時(shí)空共定位均顯著偏好于高剛性抗原呈遞基質(zhì)。然而細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)分子PI3K、Akt及Fox O1的磷酸化水平則被低剛性基質(zhì)上抗原刺激后顯著升高。本論文發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型的刺激因子驅(qū)動(dòng)的B細(xì)胞體外增殖對(duì)基質(zhì)的剛性性狀表現(xiàn)出不同嗜性,進(jìn)而形成綜合性的抗原呈遞基質(zhì)剛性性狀感知系統(tǒng)。其中,LPS通過(guò)TLR4受體介導(dǎo)的B細(xì)胞增殖對(duì)基質(zhì)剛性性狀無(wú)偏好;CD40受體介導(dǎo)的B細(xì)胞增殖偏好于高剛性基質(zhì);而B(niǎo)CR介導(dǎo)的B細(xì)胞增殖則偏好于低剛性基質(zhì),此結(jié)果與上述PI3K-Akt-Fox O1信號(hào)通路在低剛性基質(zhì)的高活化水平結(jié)果相一致。此外,以IgM-BCR到IgG-BCR的類(lèi)別轉(zhuǎn)換為代表的小鼠原代B細(xì)胞的體外分化也明顯偏好于低剛性的抗原呈遞基質(zhì)。最后,小鼠體內(nèi)免疫實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明低剛性基質(zhì)呈遞的抗原更好地誘導(dǎo)T細(xì)胞非依賴(lài)型的抗體應(yīng)答反應(yīng)的發(fā)生。綜上,本論文研究表明抗原呈遞基質(zhì)的剛性性狀深刻地影響與調(diào)控B細(xì)胞的活化、增殖、分化及抗體應(yīng)答等一系列重要的生理過(guò)程。B細(xì)胞可整合不同刺激信號(hào),利用復(fù)雜的基質(zhì)剛性呈遞系統(tǒng)決定下游信號(hào)的起始與傳遞,作用于B細(xì)胞多個(gè)生理過(guò)程,最終對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生影響。此研究結(jié)果將給基于生物力學(xué)的疫苗研究、自身免疫疾病相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)等提供部分理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R392

【參考文獻(xiàn)】

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1 徐銀勝;易駿陽(yáng);高一仁;劉冊(cè);徐利玲;劉萬(wàn)里;;B淋巴細(xì)胞活化分子事件及相關(guān)病理機(jī)制[J];中國(guó)科學(xué):生命科學(xué);2014年10期

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本文編號(hào)：2563174