【摘要】：西尼羅病毒(West Nile virus,WNV)是黃病毒屬的蟲媒病毒,近年來由于其爆發(fā)性傳播,對全球人類健康構(gòu)成了極大的威脅。研究WNV蛋白與人類宿主蛋白間的相互作用,有助于從分子水平解釋WNV的致病機理和宿主的免疫應答機制。由于目前WNV和人類蛋白互作的實驗數(shù)據(jù)相對匱乏,計算方法的開發(fā)有望彌補傳統(tǒng)實驗手段的不足。現(xiàn)有計算研究主要依賴于蛋白序列信息預測跨物種蛋白相互作用,然而蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)遠比序列保守,因此充分利用蛋白結(jié)構(gòu)信息有可能提高WNV和人類蛋白質(zhì)互作的預測可靠性。為構(gòu)建WNV與人類蛋白互作網(wǎng)絡,本研究利用蛋白結(jié)構(gòu)相似性識別與WNV發(fā)生互作的人類蛋白。首先,利用結(jié)構(gòu)比對評價WNV蛋白與人類蛋白的結(jié)構(gòu)相似性,以人類蛋白互作網(wǎng)絡為模板庫來獲取WNV和人類蛋白質(zhì)互作對。隨后以互作對共享亞細胞定位作為篩選條件,構(gòu)建了由3,347個互作對構(gòu)成的網(wǎng)絡,其中涉及6個WNV蛋白和1,970個人類蛋白。通過分析靶標蛋白的進化速率和網(wǎng)絡拓撲屬性,發(fā)現(xiàn)這些蛋白在進化水平上比非靶標蛋白更加保守,且在人類蛋白互作網(wǎng)絡中傾向成為中心蛋白和瓶頸蛋白。三聯(lián)體分析表明靶標蛋白在種內(nèi)互作網(wǎng)絡中相互鄰近且具有共表達特性,說明這些蛋白可能具有相似的生物學功能。本研究進一步對上述靶標進行了GO功能注釋和KEGG富集分析,發(fā)現(xiàn)這些靶標主要參與病毒過程、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細胞粘附等多項生物過程,且主要與神經(jīng)營養(yǎng)信號通路相關。上述結(jié)果有助于闡明WNV的致病機理以及宿主免疫應答的分子機制。此外,通過比較WNV和登革熱病毒II(Dengue virus II,DENV2)與人類蛋白間的互作網(wǎng)絡,識別出899個共靶標和266個WNV的特異靶標。通過比較它們的序列屬性、網(wǎng)絡拓撲屬性以及進化速率等特征,發(fā)現(xiàn)共同靶標可能為序列長度更長、疏水性更強的蛋白,另外共同靶標在進化水平上比特異性靶標更加保守,且傾向成為人類互作網(wǎng)絡中的關鍵節(jié)點。最后,本研究通過結(jié)合網(wǎng)絡拓撲特征和已有的成藥靶標信息,預測出了34個抗WNV的潛在藥物靶標,其中11個靶標被報道與WNV的侵染相關。本研究從藥物數(shù)據(jù)庫篩選出了95個藥物小分子,構(gòu)建了靶標與藥物的相互作用網(wǎng)絡,有望為防治WNV導致的疾病提供線索。
【圖文】：

圖 2-1 WNV 與人蛋白互作網(wǎng)絡構(gòu)建流程Figue 2-1 Flowchart for constructing WNV and human PPIs network生物理接觸的兩個蛋白更容易產(chǎn)生互作，本研究以亞細胞共定位(Shacompartment)作為篩選條件(如圖 2-1 所示)，，達到提高 W-SPPIN 的準確性

12圖 2-2 W-CPPIN 中人類靶標蛋白分析流程Figue 2-2 Flowchart for human target proteins of W-CPPIN
【學位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R373

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本文編號：2520843