【摘要】：西尼羅病毒(West Nile virus,WNV)是黃病毒屬的蟲(chóng)媒病毒,近年來(lái)由于其爆發(fā)性傳播,對(duì)全球人類(lèi)健康構(gòu)成了極大的威脅。研究WNV蛋白與人類(lèi)宿主蛋白間的相互作用,有助于從分子水平解釋W(xué)NV的致病機(jī)理和宿主的免疫應(yīng)答機(jī)制。由于目前WNV和人類(lèi)蛋白互作的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相對(duì)匱乏,計(jì)算方法的開(kāi)發(fā)有望彌補(bǔ)傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)手段的不足。現(xiàn)有計(jì)算研究主要依賴(lài)于蛋白序列信息預(yù)測(cè)跨物種蛋白相互作用,然而蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)比序列保守,因此充分利用蛋白結(jié)構(gòu)信息有可能提高WNV和人類(lèi)蛋白質(zhì)互作的預(yù)測(cè)可靠性。為構(gòu)建WNV與人類(lèi)蛋白互作網(wǎng)絡(luò),本研究利用蛋白結(jié)構(gòu)相似性識(shí)別與WNV發(fā)生互作的人類(lèi)蛋白。首先,利用結(jié)構(gòu)比對(duì)評(píng)價(jià)WNV蛋白與人類(lèi)蛋白的結(jié)構(gòu)相似性,以人類(lèi)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)為模板庫(kù)來(lái)獲取WNV和人類(lèi)蛋白質(zhì)互作對(duì)。隨后以互作對(duì)共享亞細(xì)胞定位作為篩選條件,構(gòu)建了由3,347個(gè)互作對(duì)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò),其中涉及6個(gè)WNV蛋白和1,970個(gè)人類(lèi)蛋白。通過(guò)分析靶標(biāo)蛋白的進(jìn)化速率和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?發(fā)現(xiàn)這些蛋白在進(jìn)化水平上比非靶標(biāo)蛋白更加保守,且在人類(lèi)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中傾向成為中心蛋白和瓶頸蛋白。三聯(lián)體分析表明靶標(biāo)蛋白在種內(nèi)互作網(wǎng)絡(luò)中相互鄰近且具有共表達(dá)特性,說(shuō)明這些蛋白可能具有相似的生物學(xué)功能。本研究進(jìn)一步對(duì)上述靶標(biāo)進(jìn)行了GO功能注釋和KEGG富集分析,發(fā)現(xiàn)這些靶標(biāo)主要參與病毒過(guò)程、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞粘附等多項(xiàng)生物過(guò)程,且主要與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)通路相關(guān)。上述結(jié)果有助于闡明WNV的致病機(jī)理以及宿主免疫應(yīng)答的分子機(jī)制。此外,通過(guò)比較WNV和登革熱病毒II(Dengue virus II,DENV2)與人類(lèi)蛋白間的互作網(wǎng)絡(luò),識(shí)別出899個(gè)共靶標(biāo)和266個(gè)WNV的特異靶標(biāo)。通過(guò)比較它們的序列屬性、網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩砸约斑M(jìn)化速率等特征,發(fā)現(xiàn)共同靶標(biāo)可能為序列長(zhǎng)度更長(zhǎng)、疏水性更強(qiáng)的蛋白,另外共同靶標(biāo)在進(jìn)化水平上比特異性靶標(biāo)更加保守,且傾向成為人類(lèi)互作網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。最后,本研究通過(guò)結(jié)合網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣骱鸵延械某伤幇袠?biāo)信息,預(yù)測(cè)出了34個(gè)抗WNV的潛在藥物靶標(biāo),其中11個(gè)靶標(biāo)被報(bào)道與WNV的侵染相關(guān)。本研究從藥物數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出了95個(gè)藥物小分子,構(gòu)建了靶標(biāo)與藥物的相互作用網(wǎng)絡(luò),有望為防治WNV導(dǎo)致的疾病提供線(xiàn)索。
【圖文】：

圖 2-1 WNV 與人蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建流程Figue 2-1 Flowchart for constructing WNV and human PPIs network生物理接觸的兩個(gè)蛋白更容易產(chǎn)生互作，本研究以亞細(xì)胞共定位(Shacompartment)作為篩選條件(如圖 2-1 所示)，，達(dá)到提高 W-SPPIN 的準(zhǔn)確性

12圖 2-2 W-CPPIN 中人類(lèi)靶標(biāo)蛋白分析流程Figue 2-2 Flowchart for human target proteins of W-CPPIN
【學(xué)位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R373

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本文編號(hào)：2520843