【摘要】：多巴胺(dopamine, DA)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中發(fā)揮重要作用。中腦黑質(zhì)致密部(substantia nigra compacta, SNc)多巴胺能神經(jīng)元大量死亡會(huì)導(dǎo)致帕金森病(Parkinson's disease, PD),I臨床癥狀主要是運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直、震顫麻痹等,后期會(huì)表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)受損,但是其機(jī)制尚不清楚。初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(primary motor cortex, M1)是實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)控制和運(yùn)動(dòng)技能獲得的高級(jí)中樞,其神經(jīng)環(huán)路重構(gòu),包括突觸可塑性變化和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-time potention, LTP)的誘導(dǎo)形成,被證明是運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)的結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)。我們推測(cè)DA和DA受體通路在調(diào)控運(yùn)動(dòng)皮層的突觸可塑性中發(fā)揮重要作用,DA和DA受體信號(hào)異�？赡軙�(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)皮層異常的突觸變化,進(jìn)而損傷學(xué)習(xí)記憶。為研究DA系統(tǒng)對(duì)M1突觸可塑性的影響,我們采用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)腹腔注射的方法建立PD小鼠模型,耗竭大腦中DA,結(jié)合經(jīng)磨薄顱骨的雙光子活體成像,追蹤觀(guān)察小鼠M1突觸可塑性變化,發(fā)現(xiàn)第5層錐體神經(jīng)元樹(shù)突棘消亡率和新生率都顯著增加。MPTP持續(xù)注射4天或8天,M1第5層錐體神經(jīng)元樹(shù)突棘密度逐漸下降。說(shuō)明DA耗竭確實(shí)會(huì)造成M1樹(shù)突棘異�？伤苄�,且這種影響是長(zhǎng)期性的。中腦多巴胺能神經(jīng)元對(duì)皮層的影響有直接和間接之分,直接路徑是這些神經(jīng)元軸突直接投射到皮層釋放DA,間接路徑則是先投射調(diào)控基底神經(jīng)節(jié),再由基底神經(jīng)節(jié)間接調(diào)控皮層。究竟是間接路徑還是直接路徑調(diào)控了M1突觸可塑性?為回答此問(wèn)題,我們?cè)谛∈竽X內(nèi)定點(diǎn)微量注射6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)損毀DA特定局部通路研究M1樹(shù)突棘可塑性是受黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路間接調(diào)控還是受腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)的直接多巴胺能投射調(diào)控。M1中局部注射6-OHDA損毀直接多巴胺能投射,發(fā)現(xiàn)M1第5層錐體神經(jīng)元樹(shù)突棘消亡率和新生率都增加,但是背外側(cè)紋狀體中注射6-OHDA,損毀黑質(zhì)紋狀體多巴胺能投射后,M1第5層錐體神經(jīng)元樹(shù)突棘消亡率和新生率與對(duì)照組無(wú)差。說(shuō)明多巴胺能系統(tǒng)對(duì)M1樹(shù)突棘可塑性的調(diào)控主要是通過(guò)VTA邊緣通路直接投射的作用實(shí)現(xiàn)的。M1中主要含有兩類(lèi)DA受體,分別以介導(dǎo)相反胞內(nèi)信號(hào)的D1、D2受體為代表。這兩類(lèi)受體在M1突觸可塑性調(diào)控中各起到什么作用?我們分別應(yīng)用這兩種受體特異性拮抗劑,抑制它們的作用,觀(guān)察樹(shù)突棘動(dòng)態(tài)變化。發(fā)現(xiàn)應(yīng)用D1受體拮抗劑SCH23390促進(jìn)M1第5層錐體神經(jīng)元樹(shù)突棘消亡率增加,而D2受體拮抗劑Haloperidol或Rclopride則促進(jìn)M1第5層錐體神經(jīng)元樹(shù)突棘新生率增加�？梢�(jiàn),D1、D2受體均參與M1可塑性調(diào)控,但作用相反。隨后,通過(guò)先給予D1、D2受體拮抗劑4天,再恢復(fù)4天的策略,我們發(fā)現(xiàn)D1、D2受體對(duì)M1突觸可塑性的影響與給藥持續(xù)時(shí)間有關(guān)。最后,我們分析了D1、D2受體對(duì)M1第5層錐體神經(jīng)元樹(shù)突棘可塑性調(diào)控的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,并探討了其與突觸功能可塑性之間的關(guān)系。我們推測(cè)Dl受體拮抗劑可能是通過(guò)抑制LTP降低了突觸穩(wěn)定性,導(dǎo)致樹(shù)突棘消亡率增加；D2受體拮抗劑促進(jìn)樹(shù)突棘新生的作用并不是通過(guò)調(diào)控LTP進(jìn)行的。綜上,本文主要利用經(jīng)開(kāi)顱窗、薄顱窗的雙光子活體成像方法,分別研究了DA及DA受體對(duì)M1第5層錐體神經(jīng)元樹(shù)突棘可塑性的影響,并對(duì)樹(shù)突棘結(jié)構(gòu)可塑性與功能可塑性之間的關(guān)系進(jìn)行了闡述。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R338

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本文編號(hào)：2323164