發(fā)布時間：2018-07-28 08:35

【摘要】：研究背景原發(fā)性肝癌是我國及某些亞非地區(qū)的常見癌癥,也是我國最常見的惡性腫瘤之一。目前手術(shù)切除仍被認(rèn)為是首選的治療方法,但由于80%以上的肝癌患者伴有肝硬化,使肝切除量受到一定程度的限制。而且一些肝癌生長的部位靠近第一、第二、第三肝門,給手術(shù)切除帶來很大困難,因而在臨床上可手術(shù)切除的病人不足總數(shù)的20%。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter hepatic arterial chemoembolization, TACE)是臨床上治療肝癌的主要方法之一。然而,在我們的臨床實(shí)踐中,肝癌TACE術(shù)后的遠(yuǎn)期療效仍不理想,術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率仍非常高,且復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肝癌患者死亡的主要因素。其原因現(xiàn)已基本查明,TACE術(shù)后因肝癌組織缺血、缺氧會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)上調(diào)。而VEGF是目前已知作用最強(qiáng)和最專一的刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生的因子之一,它也是已知最強(qiáng)的血管滲透劑,比組織胺作用大5萬倍。VEGF可增加微血管、特別是毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈的通透性,促進(jìn)血管滲漏。因此,VEGF表達(dá)程度反映腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管構(gòu)建水平,直接反映了腫瘤生長的速度和轉(zhuǎn)移的傾向。要降低肝癌TACE術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率,提高患者生存率,就必須阻斷VEGF的信號傳導(dǎo)路徑,降低VEGF的表達(dá)水平,從而阻止腫瘤新生血管的形成。因此,臨床迫切需要將TACE技術(shù)與某種靶向VEGF的抗腫瘤血管生成的基因治療策略相結(jié)合。而RNA干擾(RNA interference, RNAi)現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn),為本研究提供了科學(xué)的理論依據(jù),也是目前腫瘤治療學(xué)領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。RNA干擾(RNA interference,RNAi)現(xiàn)象是近年來RNA研究領(lǐng)域的一個重要的發(fā)現(xiàn)。RNAi是一種高度序列特異性的保守轉(zhuǎn)錄后基因沉默,它是由小干擾RNA(small interference RNA,siRNA)誘導(dǎo)引起的同源性基因抑制。隨著對siRNA相關(guān)研究的不斷深入,越來越多的研究顯示了siRNA用于基因治療的潛在優(yōu)勢,科學(xué)家們開始探索其用于基因治療的可能性。研究表明siRNA可以阻斷或下調(diào)目標(biāo)基因的表達(dá),其誘導(dǎo)的基因沉默具有高度的特異性以及投入少、周期短、操作簡單等優(yōu)勢,因此極有可能成為新一代的治療性藥物,具有廣闊的應(yīng)用前景。早期國內(nèi)外學(xué)者利用RNAi技術(shù),對卵巢癌、惡性黑色素瘤、結(jié)腸癌、胃癌等靶向性抑制VEGF的研究結(jié)果表明具有高效抑制腫瘤血管生成,但該類研究絕大多數(shù)尚局限于體外實(shí)驗(yàn)。自從2002年McCaffrey等首次發(fā)表了小鼠模型siRNA成功抑制目標(biāo)基因的體內(nèi)研究后,一些不同的研究團(tuán)隊(duì)也在各種動物模型中利用RNAi技術(shù)特異性地抑制了一些惡性腫瘤如肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等腫瘤靶向基因的表達(dá)。這些體內(nèi)siRNA實(shí)驗(yàn)的成功引起了對以發(fā)展RNA干擾為基礎(chǔ)的治療學(xué)上的廣泛關(guān)注。2006年美國OPKO公司首次研發(fā)的靶向治療年齡相關(guān)性黃斑變性患者的藥物(商品名：Bevasiranib)問世并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,這種藥物即是以VEGF基因?yàn)榘邢虻膕iRNA。RNAi技術(shù)從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在很短的時間內(nèi)迅速從體外細(xì)胞、動物試驗(yàn)發(fā)展到臨床試驗(yàn),充分展示了它的優(yōu)越性。以siRNA為基礎(chǔ)的RNAi技術(shù)因?yàn)槠浠虺聊母叨忍禺愋�、高效性和安全�?為疾病的基因治療開辟了新的途徑。RNAi技術(shù)作為肝細(xì)胞肝癌(hepatocelullar carcinoma, HCC)基因治療策略的研究也是當(dāng)前較為活躍的研究熱點(diǎn)之一。目前,RNAi技術(shù)應(yīng)用于HCC的研究有：1.針對HCC發(fā)生的免疫監(jiān)視機(jī)制的研究：如人類白細(xì)胞抗原-G基因(human leucocyte antigen-G, HLA-G)在肝癌組織中異常高表達(dá),其被認(rèn)為是肝癌細(xì)胞得以逃脫宿主免疫監(jiān)視的手段。研究學(xué)者構(gòu)建針對HLA-G基因的shRNA真核表達(dá)質(zhì)粒pGUP-GFP-Neo-HLA-G并轉(zhuǎn)染于HCC Huh7細(xì)胞系后,HLA-G表達(dá)水平明顯下調(diào)。與自然殺傷細(xì)胞NK-92MI細(xì)胞共同培養(yǎng)后,可檢測到NK細(xì)胞對轉(zhuǎn)染HLA-G shRNA的Huh7細(xì)胞殺傷作用明顯升高。結(jié)果表明轉(zhuǎn)染后Huh7細(xì)胞表達(dá)HLA-G基因下調(diào)后,NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能加強(qiáng),從而可降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能。2.針對HCC細(xì)胞增殖的研究：Salvi等通過RNA干擾技術(shù)沉默尿激酶性纖溶酶原激活劑(urokinase type plasminogenactivator, uPA)在HCC細(xì)胞中的表達(dá)后,能明顯抑制荷瘤裸鼠體內(nèi)腫瘤的生長。因此發(fā)現(xiàn)uPA與細(xì)胞的增殖有很重要的關(guān)系,并認(rèn)為uPA有可能作為HCC治療的分子靶點(diǎn)。細(xì)胞分裂周期調(diào)控磷酸酶(cell division cycle, CDC) 25B可正性調(diào)控細(xì)胞周期依賴蛋白激酶,促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和增殖,在HCC組織中高表達(dá)。Yan等以CDC 25B-siRNA轉(zhuǎn)染Hep40肝癌細(xì)胞后,CDC 25B表達(dá)抑制率達(dá)90%,使肝癌細(xì)胞阻滯于G2期,明顯抑制了Hep40肝癌細(xì)胞在裸鼠中的生長。3.針對HCC侵襲和轉(zhuǎn)移的研究：骨橋蛋白(osteopontin, OPN)在許多高轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤如HCC中高表達(dá),OPN與受體結(jié)合能促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移、浸潤。Cheng等針對OPN設(shè)計shRNA并轉(zhuǎn)染肝癌細(xì)胞后,OPN表達(dá)明顯下調(diào),HCC細(xì)胞生長、黏附和侵襲能力均被抑制,轉(zhuǎn)染細(xì)胞在裸鼠中的成瘤性和肺轉(zhuǎn)移能力均下降。Guo等篩選了肝癌轉(zhuǎn)移潛能不斷遞增的3株肝癌細(xì)胞,用DNA芯片技術(shù)檢測到這些細(xì)胞株隨著轉(zhuǎn)移能力的增加,蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)β表達(dá)也增加,但當(dāng)用RNAi技術(shù)沉默PKCβ后,肝癌細(xì)胞株的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能明顯降低,由此結(jié)果表明PKCβ在肝癌遷移過程中的作用。4.針對HCC治療相關(guān)的研究：其一是聯(lián)合放射治療增敏的研究。DNA雙鏈斷裂修復(fù)基因(DNA damage repair protein 51, RAD51)是DNA修復(fù)系統(tǒng)的重要成員之一,它可通過同源重組來修復(fù)由于電離輻射等原因造成的DNA損傷,當(dāng)細(xì)胞受到基因毒性藥物(如絲裂霉素C)、紫外線或電離輻射的損害時,RAD51蛋白會聚集到DNA斷裂處尋找同源序列來修復(fù)。RAD51基因在多種不同的腫瘤細(xì)胞(如宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌等)中過度表達(dá),表現(xiàn)為細(xì)胞核局部RAD51蛋白聚集,mRNA水平升高。研究表明該基因的過度表達(dá)能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對電離輻射以及化療藥物的耐受力。研究者將靶向RAD51基因的siRNA轉(zhuǎn)染至人HCC的HepG2細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn),siRNA可抑制腫瘤細(xì)胞RAD51基因的表達(dá),HepG2細(xì)胞對放療的敏感性明顯增強(qiáng),表明靶向RAD51基因RNAi技術(shù)可作為惡性腫瘤放射增敏治療的基因干預(yù)策略。其二是聯(lián)合化療抑制多藥耐藥基因的研究。同樣,多藥耐藥基因(multi-drug resistance 1, MDR1)在多種惡性腫瘤如白血病、肺癌、胃癌、HCC等細(xì)胞中高表達(dá)。大多數(shù)的化療藥物如5-Fu、順鉑、表阿霉素等對HCC治療不敏感,單藥有效率不足20%。研究者設(shè)計靶向MDRl的siRNA轉(zhuǎn)染至HCC細(xì)胞MHCC97H細(xì)胞株后,明顯下調(diào)MDR1 mRNA和蛋白的表達(dá),MTT法分析結(jié)果表明MHCC97H肝癌細(xì)胞對5-Fu、長春新堿、阿霉素的敏感性明顯提高。生存素基因(survivin)也與HCC耐藥有關(guān),研究者裸鼠皮下種植耐阿霉素的SMMC7721細(xì)胞株后,通過RNAi技術(shù)向皮下成瘤的裸鼠瘤體內(nèi)注射靶向survivin的siRNA后,腫瘤組織survivin表達(dá)明顯下調(diào),腫瘤對阿霉素化療藥物敏感性提高,腫瘤體積較對照組明顯縮小。然而,由于siRNA分子質(zhì)量較大(14000u左右),且?guī)в写罅控?fù)電荷,一般無法順利穿越細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞內(nèi),容易從腎臟排出。另外,siRNA自身的不穩(wěn)定性、易被降解、半衰期短、易引起免疫反應(yīng)等因素導(dǎo)致siRNA的生物利用度降低,影響其臨床應(yīng)用。由于活體腫瘤細(xì)胞的生存環(huán)境和基礎(chǔ)條件復(fù)雜,有關(guān)RNAi技術(shù)應(yīng)用于活體實(shí)驗(yàn)的報道多數(shù)局限于體表臟器或腫瘤局部注射,經(jīng)靜脈注射靶向siRNA分子治療腫瘤的動物實(shí)驗(yàn)研究表明多具有藥物毒性反應(yīng)大、靶器官局部藥物濃度低的缺點(diǎn)。隨著研究的不斷深入,研究人員發(fā)現(xiàn),如何把siRNA導(dǎo)入試驗(yàn)動物或是人體內(nèi)成為該技術(shù)進(jìn)一步推廣應(yīng)用的瓶頸,也是限制RNAi得以廣泛應(yīng)用的主要障礙。如何提高siRNA轉(zhuǎn)染效率,維持在體內(nèi)的有效濃度,提高抑制效率,提高安全性成為科研工作者和臨床醫(yī)師迫切關(guān)注的問題。為了充分發(fā)揮RNAi的技術(shù)優(yōu)勢又能克服其傳輸上的缺點(diǎn),本研究利用介入治療技術(shù)的優(yōu)勢和肝癌腫瘤細(xì)胞對碘油的親和性,通過導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈直接灌注靶向VEGF-siRNA與碘油的乳化劑,進(jìn)而觀察其對活體腫瘤的抑制作用。本研究將靶向VEGF siRNA的抗腫瘤血管生成的基因治療策略與肝癌肝動脈插管化療的TAE治療技術(shù)相結(jié)合,通過下調(diào)肝癌患者TAE術(shù)后VEGF的表達(dá),阻斷其腫瘤血管生成的通路,達(dá)到降低肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率,提高肝癌患者生存率的目的。本研究充分考慮了RNAi的特異性和高效性的基因治療優(yōu)勢和經(jīng)動脈插管化療的藥物傳送優(yōu)勢,彌補(bǔ)兩者各自的劣勢,相輔相成,充分發(fā)揮兩者在抗腫瘤治療中的協(xié)同作用。本研究既建立在相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)的理論基礎(chǔ)和研究成果上,又能克服RNAi技術(shù)傳輸難點(diǎn)、靶器官局部藥物濃度低、全身藥物毒性反應(yīng)大的缺點(diǎn)。國內(nèi)外目前尚未見此類研究報道。研究方法1. 細(xì)胞培養(yǎng)：兔VX2細(xì)胞株。2. 靶向VEGF siRNA分子設(shè)計及合成：結(jié)合基因數(shù)據(jù)庫和設(shè)計軟件設(shè)計19nt的靶向VEGF-siRNA.3. siRNA分子轉(zhuǎn)染：按Lipofectamin 2000TM試劑說明書進(jìn)行轉(zhuǎn)染。4. 細(xì)胞增殖活力檢測：MTT法檢測。5. RT-PCR半定量法檢測VEGF mRNA水平：體外實(shí)驗(yàn)檢測轉(zhuǎn)染后VX2細(xì)胞VEGF mRNA表達(dá)水平。6. ELISA法檢測分泌性VEGF蛋白含量：體外實(shí)驗(yàn)檢測轉(zhuǎn)染后VX2細(xì)胞分泌VEGF蛋白含量。7. 實(shí)驗(yàn)兔VX2肝癌模型的建立：傳代VX2腫瘤細(xì)胞移植于新西蘭大白兔左肝,飼養(yǎng)3周。8. 肝癌模型螺旋CT掃描：TACE術(shù)前1 d及術(shù)后28 d荷瘤兔行肝臟平掃及三期增強(qiáng)掃描,影像學(xué)方法評估肝內(nèi)腫瘤生長情況。9. 實(shí)驗(yàn)兔分組及TACE實(shí)施：30只荷瘤兔被隨機(jī)分成三組并按設(shè)計方法行TACE術(shù)。10. CT掃描檢測肝臟腫瘤體積和腫瘤生長率：觀察碘油沉積情況并采集影像學(xué)數(shù)據(jù)分析肝臟移植瘤的體積,并計算腫瘤的生長率。11. 病理學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)染色：常規(guī)病理學(xué)檢查采用HE染色；VEGF及CD34免疫組織化學(xué)染包均采用通用型二步法；對VEGF陽性染色及MVD計數(shù)。12. 腫瘤組織RT-PCR檢測及Western blotting檢測：RT-PCR檢測腫瘤組織VEGF mRNA的表達(dá)；Western blotting檢測腫瘤組織VEGF蛋白的表達(dá)。13. 腫瘤細(xì)胞凋亡檢測：采用流式細(xì)胞技術(shù),Annexin V/PI雙染法檢測腫瘤細(xì)胞凋亡。14. 肝、腎毒性檢測：術(shù)前1 d、術(shù)后7 d和28 d采耳緣靜脈血,自動生化分析儀測量AST、ALT和血尿素氮、血肌酐水平。結(jié)果1. siRNA轉(zhuǎn)染VX2細(xì)胞48h后的細(xì)胞生長活力結(jié)果顯示：VEGF-sil轉(zhuǎn)染和VEGF-si3轉(zhuǎn)染對VX2細(xì)胞生長的抑制率顯著高于scr-siRNA轉(zhuǎn)染對VX2細(xì)胞生長的抑制率(P0.01)提示靶向VEGF基因的2條siRNA分子(VEGF-sil或VEGF-si3)能夠有效抑制VX2細(xì)胞生長。2. VEGF-sil轉(zhuǎn)染組和VEGF-si3轉(zhuǎn)染組VX2細(xì)胞的VEGF mRNA表達(dá)水平分別為(0.37±0.06)和(0.45-4-0.07),均顯著低于未轉(zhuǎn)染組以及scr-siRNA轉(zhuǎn)染組,靶向VEGF基因的2條siRNA分子(VEGF-sil或VEGF-si3)能夠特異地降低VX2細(xì)胞VEGF mRNA表達(dá)水平。3. VEGF-sil和VEGF-si3轉(zhuǎn)染組對VX2細(xì)胞分泌VEGF蛋白的抑制率分別為(58.1-4-7.3)%和(51.9士7.9)%,顯著高于scr-siRNA轉(zhuǎn)染組對VX2細(xì)胞分泌VEGF蛋白的抑制率(3.2士0.7)%,P均0.01。靶向VEGF基因的2條siRNA分子(VEGF-si1或VEGF-si3)能夠特異地下調(diào)VX2細(xì)胞分泌VEGF蛋白。4. 肝癌模型兔腫瘤經(jīng)TACE治療后,CT顯示腫瘤周邊富血管區(qū)域碘油存積,腫瘤中央壞死明顯。5. 術(shù)后28d高劑量組、低劑量組的腫瘤生長率分別為36.09±15.73%、79.67-4-19.63%,均小于對照組(155.18±19.42%)(P0.05)。6. 術(shù)后28 d高劑量組、低劑量組腫瘤MVD(21.4士10.6與34.1士12.0)均小于對照組(57.9-4-16.1),VEGF表達(dá)的陽性細(xì)胞計數(shù)分別為102.15±18.33、67.40-±12.32和36.25±10.88。差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。7. 術(shù)后高劑量組和低劑量組腫瘤組織VEGFmRNA和VEGF蛋白的相對表達(dá)量較對照組都有明顯降低,且其抑制效率隨藥物濃度的增加而增強(qiáng)。8. 術(shù)后高劑量組和低劑量組腫瘤組織細(xì)胞發(fā)生凋亡率明顯高于對照組,表明VEGF-siRNA能通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而抑制腫瘤生長。9. 經(jīng)TACE技術(shù)傳送VEGF-siRNA不僅對肝腎無明顯毒性反應(yīng),而且能抑制腫瘤弓I起的肝損害作用。結(jié)論1. 設(shè)計并篩選出最佳靶向VEGF基因的siRNA分子能在體外特異地抑制兔鱗狀上皮細(xì)胞癌細(xì)胞系VX2細(xì)胞的VEGF基因轉(zhuǎn)錄、VEGF蛋白分泌以及VX2細(xì)胞增殖。2. 在體實(shí)驗(yàn)靶向VEGF-siRNA能特異性地抑制兔VX2肝腫瘤的血管生成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤的生長。3. 經(jīng)肝動脈插管灌注VEGF-siRNA碘油乳化劑能有效地傳送siRNA進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用,為RNAi技術(shù)在肝癌治療的傳送途徑開拓新思路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7;R-332

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10 全顯躍;兔VX2肝癌模型動態(tài)量化磁共振灌注成像與病理的對照研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2006年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 段崇玲;活體成像技術(shù)監(jiān)測肝癌Endgolin靶向放射性免疫治療的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

2 楊巧麗;諾帝—褐藻酸鈉微球治療兔VX2肝癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];四川醫(yī)科大學(xué);2015年

3 張磊;EPA抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移分子機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 李傳俠;肝癌模型的建立及副腫瘤性周圍神經(jīng)病的電生理研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

5 蔣勇;超聲靶向破壞微泡對H22小鼠原位肝癌化療的輔助作用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

6 岳朝輔;肝素酶參與肝癌門靜脈瘤栓形成的組織學(xué)證據(jù)研究[D];皖南醫(yī)學(xué)院;2015年

7 徐倩;一個新的IL6R抗體“HC6R1”抗肝癌的研究[D];蘇州大學(xué);2016年

8 王英新;活體觀測骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對肝癌微循環(huán)的作用及影響[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

9 程寶興;碘-125組織間植入治療肝癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2001年

10 王為;基于磁共振圖像的肝癌識別技術(shù)研究[D];大連理工大學(xué);2008年

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本文編號：2149520