本文選題：NEDL2 + 腸神經(jīng)系統(tǒng)　； 參考：《清華大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：泛素連接酶(E3)是真核生物體內(nèi)泛素-蛋白酶體降解系統(tǒng)的關(guān)鍵組分,決定識(shí)別底物的特異性,挖掘E3的新功能是E3研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),可將E3分為兩大類:RING(really interesting new gene)鋅指結(jié)構(gòu)域類和HECT(homologous to E6AP C-terminus)結(jié)構(gòu)域類。NEDL2是HECT類泛素連接酶Nedd4家族9個(gè)成員中了解最少的分子,其泛素化底物和生理功能均未見(jiàn)報(bào)道。為揭示NEDL2和其在Nedd4家族中同源性最高的分子NEDL1的生理功能,近期我們建成了NEDL1和NEDL2基因敲除小鼠模型,表型分析發(fā)現(xiàn)NEDL2-/-小鼠出生后兩周內(nèi)全部死亡,表明NEDL2為小鼠早期發(fā)育所必需。其中,100%的小鼠伴隨著腸道嚴(yán)重脹氣及腸動(dòng)力不足,33%的小鼠出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)腎臟水腫,還發(fā)現(xiàn)NEDL2-/-小鼠腸道神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育不良。雖然NEDL1和NEDL2具有高達(dá)69%的一致性,但是NEDL1-/-小鼠并沒(méi)有類似NEDL2-/-小鼠的表型,差別明顯,NEDL1-/-小鼠在生存、生殖等方面均無(wú)異常。腸神經(jīng)系統(tǒng)屬機(jī)體內(nèi)最大的外周神經(jīng)系統(tǒng),對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持發(fā)揮重要的作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常將導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生,其中最典型的疾病是先天巨結(jié)腸疾病(Hirschsprung disease,HSCR)。GDNF-RET信號(hào)通路是調(diào)控腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育最重要的信號(hào)通路。同時(shí),GDNF-RET信號(hào)通路也是調(diào)控腎臟發(fā)育最重要的信號(hào)通路。腎臟同樣在維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要的作用,主要調(diào)控機(jī)體的水平衡、酸堿平衡等。腎臟發(fā)育的異常同樣會(huì)引起一系列疾病的發(fā)生,例如腎炎。我們的研究發(fā)現(xiàn),NEDL2是腸神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟發(fā)育過(guò)程中一個(gè)重要的正調(diào)控分子。NEDL2的敲除導(dǎo)致腸神經(jīng)元的數(shù)量明顯不足,且GDNF-RET-AKT信號(hào)通路活性明顯降低;腎臟出現(xiàn)明顯的水腫且出現(xiàn)多個(gè)空囊,腎小球數(shù)量明顯較少及血清中尿素氮的含量明顯升高。綜上所述,本課題系統(tǒng)分析了NEDL2-/-小鼠的表型,探討NEDL2與調(diào)控腸神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟發(fā)育最重要的GDNF-RET信號(hào)通路間的調(diào)控關(guān)系。本研究首次揭示了NEDL2在腸神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟發(fā)育中的重要功能并試探其作用機(jī)制。這為進(jìn)一步探討NEDL2的新功能奠定了基礎(chǔ),為加深人們對(duì)Nedd4家族的新功能提供了更多的認(rèn)識(shí),為深入研究HSCR疾病提供了一種新的小鼠模型。
[Abstract]:Ubiquitin ligase E3) is a key component of Ubiquitin proteasome degradation system in eukaryotes, which determines the specificity of substrate recognition. According to the structural characteristics, E3 can be divided into two categories: HECT(homologous really interesting new gene) zinc-finger domain and HECT(homologous to E6AP C-terminus.NEDL2 is the least known member of the Nedd4 family of HECT class ubiquitin ligase, whose ubiquitin substrate and physiological function are not reported. In order to reveal the physiological function of NEDL2 and its most homologous molecule NEDL1 in the Nedd4 family, we recently established the NEDL1 and NEDL2 gene knockout mice model. Phenotypic analysis showed that NEDL2-r / -mice died within two weeks of birth. It is suggested that NEDL2 is necessary for early development of mice. Among them, 100% of the mice developed unilateral or bilateral renal edema with severe flatulence of the intestine and 33% of the mice with insufficient intestinal motility, and NEDL2-r-mice were found to have severe intestinal nervous system dysplasia. Although NEDL1 and NEDL2 have a high consistency of 69%, NEDL1-r-mice do not have the same phenotype as NEDL2-r-mice, and the difference is obvious that NEDL1-r-mice have no abnormality in survival, reproduction and so on. The enteric nervous system is the largest peripheral nervous system in the body and plays an important role in the maintenance of homeostasis. Abnormal development of intestinal nervous system will lead to many diseases. The most typical disease is Hirschsprung disease HSCRN. GDNF-RET signaling pathway is the most important signal pathway to regulate the development of enteric nervous system. At the same time, GDNF-RET signaling pathway is also the most important signal pathway to regulate renal development. Kidney also plays an important role in maintaining homeostasis, mainly regulating water balance, acid-base balance and so on. Abnormal kidney development can also lead to a range of diseases, such as nephritis. Our study found that NEDL2 is an important positive regulatory molecule in the development of the enteric nervous system and kidney. The knockout of NEDL2 leads to a significant shortage of the number of intestinal neurons and a significant decrease in the activity of GDNF-RET-AKT signaling pathway. There were obvious edema and multiple empty capsules in the kidney, the number of glomeruli was significantly less and the content of urea nitrogen in serum was significantly increased. To sum up, we systematically analyzed the phenotypes of NEDL2-r-mice, and explored the regulatory relationship between NEDL2 and GDNF-RET signaling pathway, which is the most important signal pathway for the development of the enteric nervous system and kidney. This study for the first time revealed the important function of NEDL2 in the development of enteric nervous system and kidney and explored its mechanism. It lays a foundation for further study of the new function of NEDL2, provides more understanding of the new function of Nedd4 family, and provides a new mouse model for the further study of HSCR diseases.
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R363

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本文編號(hào)：1921014