本文選題：血管重塑 + miR-155�。� 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：血管損傷后,血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)的生物學(xué)行為經(jīng)歷一系列的改變,包括表型轉(zhuǎn)換、異常增殖和遷移、基質(zhì)合成和炎癥。血管平滑肌細胞的這些變化對血管重塑相關(guān)疾病,如動脈粥樣硬化、高血壓和血管成形術(shù)后再狹窄等的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。血管平滑肌在血管重塑過程中起著協(xié)調(diào)炎癥、增生、分化和氧化應(yīng)激的作用。盡管血管平滑肌細胞增殖、炎癥和氧化應(yīng)激等方面的病理生理機制已有報道,但是平滑肌細胞如何對損傷進行應(yīng)答并協(xié)調(diào)這些復(fù)雜的反應(yīng)過程,目前仍不清楚。micro RNA(mi RNA)是一類非編碼小RNA,通過促進m RNA降解或抑制m RNA翻譯而在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因表達。研究證實,多種mi RNAs在血管炎癥和重塑中發(fā)揮重要作用。mi R-155是一種新近發(fā)現(xiàn)的炎癥相關(guān)mi RNA,通過靶向多種炎癥相關(guān)基因發(fā)揮促炎或者抗炎的作用。我們之前的研究發(fā)現(xiàn),mi R-155參與頸動脈結(jié)扎后新生內(nèi)膜的形成。然而,作為一個典型的、多功能的mi RNA,mi R-155在協(xié)調(diào)炎癥、氧化應(yīng)激中的作用尚不清楚。哺乳動物Ste20樣激酶2(mammalian sterile 20 like kinase 2,MST2)作為Hippo通路的核心組件,在調(diào)節(jié)細胞增殖、生長和細胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用。研究報道,RASSF1A與MST2結(jié)合形成二聚體后MST2活化,而Raf-1與MST2結(jié)合后,阻礙RASSF1A與MST2結(jié)合和二聚體的形成。MST2可結(jié)合到Raf-1的兩個不同位點上,其中一個位點也是MEK與Raf-1的結(jié)合位點,這表明MST2可與MEK競爭性地與Raf-1結(jié)合進而調(diào)節(jié)ERK1/2信號通路。大量研究已經(jīng)表明,MST2在激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和調(diào)節(jié)Raf-1/ERK通路中發(fā)揮重要作用,但MST2在調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激方面的作用尚無報道。因此,本研究利用小鼠股動脈損傷誘導(dǎo)的血管內(nèi)膜增生模型,探討MST2在mi R-155介導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激發(fā)生發(fā)展中的作用,旨在為闡明mi R-155在血管重塑中的作用機制以及藥物開發(fā)研究提供實驗基礎(chǔ)。第一部分mi R-155促進血管平滑肌細胞增殖和血管內(nèi)膜增生目的:探討mi R-155對血管平滑肌細胞增殖和凋亡的影響及其在新生內(nèi)膜形成中的作用。方法:1過表達或敲低血管平滑肌細胞中的mi R-155,Western blot檢測增殖標志基因,細胞計數(shù)、MTS測定細胞增殖。2對mi R-155基因敲除(mi R-155-/-)小鼠和野生型(WT)小鼠進行右則股動脈導(dǎo)絲損傷。蘇木精-伊紅染色(HE)觀察和評價內(nèi)膜增生的形態(tài)學(xué)改變。3實時定量PCR(q RT-PCR)檢測WT及mi R-155-/-鼠股動脈損傷前后mi R-155的表達。4野生型小鼠股動脈損傷后原位過表達mi R-155、原位轉(zhuǎn)染mi R-155激動劑及抑制劑,HE染色驗證內(nèi)膜增生的形態(tài)學(xué)改變。5 SM22α聯(lián)合MAC2免疫雙熒光染色觀察平滑肌細胞增殖和巨噬細胞浸潤。6 SM22α聯(lián)合mi R-155熒光探針原位雜交定位mi R-155的表達。7 TUNEL染色和Western blot檢測過表達mi R-155對血管平滑肌細胞凋亡的影響。結(jié)果：1過表達和敲低mi R-155分別促進或抑制體外培養(yǎng)的血管平滑肌細胞增殖與對照組相比,過表達mi R-155促進細胞增殖核抗原(PCNA)的表達,增加細胞數(shù)和A490吸光值。相反,mi R-155抑制物處理后,血管平滑肌細胞的PCNA表達顯著下調(diào),細胞數(shù)量減少,A490吸光值降低。PDGF-BB處理血管平滑肌細胞促進mi R-155表達。說明過表達mi R-155促進而敲低抑制血管平滑肌的增殖。2 mi R-155遺傳性缺失顯著抑制導(dǎo)絲損傷所誘導(dǎo)的血管內(nèi)膜增生HE染色結(jié)果顯示,與對照組相比,股動脈內(nèi)膜經(jīng)導(dǎo)絲損傷后內(nèi)膜增生顯著;與野生型(WT)C57BL/6小鼠相比,遺傳敲除mi R-155(mi R-155-/-)小鼠新生內(nèi)膜形成、內(nèi)膜中膜比(I/M)值和血管狹窄率顯著降低。實時定量PCR結(jié)果顯示,導(dǎo)絲損傷后血管壁mi R-155的表達增加約3.5倍,mi R-155-/-小鼠幾乎檢測不到mi R-155的表達。3原位過表達mi R-155促進導(dǎo)絲損傷所誘導(dǎo)的血管內(nèi)膜增生WT小鼠股動脈經(jīng)導(dǎo)絲損傷后原位給予Ad-mi R-155(或Ad-GFP,PBS)處理,術(shù)后14天RT-PCR檢測mi R-155的表達,組織形態(tài)學(xué)檢測內(nèi)膜增生程度。結(jié)果顯示,與對照組(Ad-GFP)相比,原位給予Ad-mi R-155的小鼠血管壁中mi R-155的表達顯著增加(P0.01),血管內(nèi)膜增生顯著,內(nèi)膜中膜比值和血管狹窄率增加。4原位轉(zhuǎn)染mi R-155激動劑促進、轉(zhuǎn)染抑制劑減少導(dǎo)絲損傷所誘導(dǎo)的血管內(nèi)膜增生為了排除單一遺傳背景或病毒過表達對內(nèi)膜增生的影響,我們又在導(dǎo)絲損傷后原位轉(zhuǎn)染mi RNA(mi R-155 agomir,control agomir,mi R-155antagomir和control antagomir)分別過表達和敲低mi R-155。HE染色結(jié)果顯示,與無靶點的RNA激動劑相比,mi R-155激動劑顯著增加新生內(nèi)膜形成、內(nèi)膜中膜比值和血管狹窄率;相反,與無靶點的RNA拮抗劑相比,mi R-155拮抗劑顯著降低內(nèi)膜增生、內(nèi)膜中膜比值和狹窄率。證明mi R-155在股動脈導(dǎo)絲損傷后新生內(nèi)膜形成過程中起著重要作用。5在損傷的血管中mi R-155主要來源于平滑肌細胞平滑肌細胞增殖和巨噬細胞浸潤是新生內(nèi)膜形成的主要病理特征,因此我們想了解新生內(nèi)膜形成過程中這兩種細胞的變化情況。SM22α和MAC2免疫雙熒光結(jié)果顯示,WT小鼠的新生內(nèi)膜內(nèi)中SM22α陽性細胞占73.9%,而mi R-155-/-小鼠中僅占23.7%。然而,損傷區(qū)域的巨噬細胞數(shù)目(MAC2陽性細胞)在WT和mi R-155-/-小鼠之間并沒有顯著的差異。mi R-155熒光探針結(jié)合SM22α免疫染色的原位雜交結(jié)果顯示,mi R-155的表達主要在血管平滑肌細胞中,而非新生內(nèi)膜中的巨噬細胞。結(jié)果表明,mi R-155介導(dǎo)血管平滑肌細胞增殖,從而導(dǎo)致血管損傷后新生內(nèi)膜的形成。6過表達mi R-155抑制H2O2誘導(dǎo)的血管平滑肌凋亡血管平滑肌細胞經(jīng)H2O2處理后TUNEL染色陽性細胞顯著增加;然而轉(zhuǎn)染Ad-mi R-155后再給予H2O2,與Ad-GFP對照組相比,過表達mi R-155組TUNEL陽性細胞數(shù)顯著下降。同時過表達mi R-155顯著抑制caspase-3的活化。表明過表達mi R-155能抑制H2O2誘導(dǎo)的血管平滑肌凋亡。小結(jié)：mi R-155促進體外培養(yǎng)的血管平滑肌細胞增殖和抑制由H2O2誘導(dǎo)的細胞凋亡;遺傳敲除mi R-155顯著降低導(dǎo)絲損傷誘導(dǎo)的血管內(nèi)膜增生;mi R-155功能獲得或缺失實驗均證實mi R-155在血管平滑肌細胞增殖和新生內(nèi)膜形成中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。第二部分mi R-155通過靶向抑制MST2促進炎癥和氧化應(yīng)激,導(dǎo)致血管平滑肌細胞增殖和重塑目的:揭示mi R-155通過靶向抑制MST2進而促進炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)及導(dǎo)致血管平滑肌細胞增殖和血管重塑的作用機制。方法:1通過mi Randa和RNAhybrid兩網(wǎng)站對細胞增殖和遷移相關(guān)基因進行預(yù)測。2合成靶基因3'非編碼序列(UTR)及其突變體并連接到pmir-GLO雙熒光報告質(zhì)粒中,轉(zhuǎn)染293A細胞并進行雙熒光報告基因活性檢測。3血管平滑肌細胞中過表達或敲低mi R-155,Western blot檢測MST2和TRIM39的表達。4對WT和mi R-155-/-小鼠股動脈導(dǎo)絲損傷組織進行MST2和SM22α免疫雙熒光染色。5 q RT-PCR檢測損傷組織中炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達。6在血管平滑肌細胞中過表達mi R-155的同時過表達MST2,檢測MST2介導(dǎo)mi R-155對血管平滑肌細胞增殖的影響。結(jié)果：1在血管平滑肌細胞中MST2是mi R-155的直接靶基因選取8個mi R-155的潛在靶基因進行熒光報告基因檢測,結(jié)果顯示,含有MST2、TRIM39和Itch的c DNA 3'UTR序列的報告基因能被mi R-155模擬物抑制。進一步的研究顯示,與轉(zhuǎn)染對照mi RNA相比,轉(zhuǎn)染mi R-155模擬物后,含有MST2或TRIM39野生型3'UTR序列報告基因的活性顯著降低,而mi R-155模擬物對含突變型3'UTR的報告基因幾乎沒影響。Western blot顯示,在anti-mi R-155處理的細胞中,MST2蛋白質(zhì)的表達呈劑量依賴性增加,而TRIM39蛋白表達沒有明顯的變化。相反,在血管平滑肌細胞中過表達mi R-155后,隨著病毒劑量的遞增,MST2蛋白質(zhì)的表達逐漸下降,而TRIM39蛋白表達沒有明顯變化。2 mi R-155靶向抑制MST2促進血管平滑肌細胞的增殖與遷移q RT-PCR和Western blot結(jié)果均顯示,mi R-155-/-小鼠的血管新生內(nèi)膜中MST2表達顯著高于野生鼠,而在原位過表達Ad-mi R-155的小鼠MST2表達顯著低于對照組。用SM22α和MST2抗體進行免疫雙熒光染色得到同樣的結(jié)果。細胞劃痕實驗顯示,過表達mi R-155顯著增加血管平滑肌細胞的增殖和遷移活性,然而,當過表達mi R-155的同時也過表達MST2時,mi R-155促平滑肌細胞增殖和遷移的能力被消除。結(jié)果說明,mi R-155靶向抑制MST2在體內(nèi)外均可促進血管平滑肌細胞的增殖與遷移。3 mi R-155靶向抑制MST2促進NF-κB、TNF-α、p47phox和HO-1表達q RT-PCR檢測不同遺傳背景或原位過表達mi R-155小鼠的損傷血管中炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達。結(jié)果顯示,i NOS、HO-1、p47phox和NF-κB的m RNA表達水平在mi R-155-/-小鼠顯著低于野生型。相反,與原位轉(zhuǎn)染Ad-GFP組相比,原位過表達mi R-155后,這些基因的表達活性顯著提高。ELISA結(jié)果顯示,TNF-α水平在mi R-155-/-組顯著低于野生型組,而原位過表達mi R-155后,其表達水平明顯提高,但IL-1β的蛋白表達水平?jīng)]有明顯變化。小結(jié)：mi R-155通過靶向抑制MST2促進炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達,進而導(dǎo)致血管平滑肌細胞的增殖、遷移和血管重塑。第三部分mi R-155通過靶向抑制MST2進而激活Raf-1-MEK-ERK1/2信號途徑及整合炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)目的:探索mi R-155通過靶向抑制MST2從而調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達及平滑肌細胞增殖的信號傳導(dǎo)途徑。方法:1分別在血管平滑肌細胞中過表達或敲低mi R-155,Western blot檢測與細胞增殖相關(guān)的信號通路及炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達。2用si RNA敲低內(nèi)源性MST2,檢測細胞增殖相關(guān)的信號通路、炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達。3過表達mi R-155的同時敲低MST2,或抑制mi R-155的同時敲低MST2,Western blot檢測與細胞增殖相關(guān)的信號通路、炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達。4敲低內(nèi)源性MST2后,分別用不同信號通路特異性抑制劑處理細胞,Western blot檢測與細胞增殖相關(guān)的信號通路、炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達。5在血管平滑肌細胞中分別過表達或敲低mi R-155后,免疫共沉淀檢測MST2、MEK、Raf-1相互作用。6報告基因檢測NF-κB對mi R-155啟動子活性的影響。7 q RT-PCR檢測損傷血管組織中PDGF m RNA的表達水平。結(jié)果：1 mi R-155通過靶向抑制MST2而活化細胞增殖相關(guān)信號途徑ERK1/2在血管平滑肌細胞中分別過表達或敲低mi R-155,Western blot檢測與細胞增殖相關(guān)的信號通路。結(jié)果顯示,過表達mi R-155顯著下調(diào)MST2表達并增加PI3K/Akt和ERK1/2的磷酸化,但不影響JNK和p38的磷酸化。相反,與轉(zhuǎn)染對照mi RNA相比,血管平滑肌細胞轉(zhuǎn)染anti-mi R-155后,ERK1/2的磷酸化水平顯著下降;然而,PI3K/Akt、JNK和p38的磷酸化水平?jīng)]有明顯的改變。Western blot結(jié)果顯示,在同時敲低MST2和mi R-155的細胞中,ERK1/2的磷酸化水平升高,PI3K/Akt的磷酸化水平?jīng)]影響,PCNA蛋白水平增加。與單純過表達mi R-155相比,當在血管平滑肌細胞中過表達mi R-155的同時敲低MST2時,ERK1/2的磷酸化水平進一步增加。這些結(jié)果表明,mi R-155通過靶向抑制MST2而活化ERK1/2信號途徑,進而促進血管平滑肌細胞的增殖。2 mi R-155通過靶向抑制MST2表達整合炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)Western blot結(jié)果顯示,在血管平滑肌細胞中過表達mi R-155可促進p47phox和NF-κB表達;與此相反,敲低mi R-155下調(diào)這些蛋白質(zhì)的表達。單純敲低MST2使p47phox和NF-κB總蛋白及其磷酸化水平升高,但同時敲低MST2和mi R-155時,則下調(diào)這些蛋白質(zhì)的水平。相反,單純過表達MST2使p47phox和NF-κB總蛋白及其磷酸化水平降低,但過表達MST2的同時也過表達mi R-155時,又恢復(fù)了這些蛋白質(zhì)的表達水平。這些結(jié)果表明,mi R-155通過MST2來調(diào)節(jié)p47phox和NF-κB的表達,MST2將炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)整合在一起。3 MST2通過Raf-1-MEK-ERK1/2信號通路促進mi R-155介導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)在血管平滑肌細胞中敲低MST2的同時,分別用PI3K/Akt、ERK1/2、NF-κB、和NAD(P)H信號通路抑制劑LY294002、PD98059、CAY10576和APOCYNIN處理細胞,結(jié)果顯示,阻斷ERK1/2信號通路后抑制了MST2敲低誘導(dǎo)的p47phox和NF-κB磷酸化。有趣的是,在血管平滑肌細胞中敲低MST2后再用CAY10576阻斷NF-κB信號途徑反而降低了p47phox的磷酸化水平。與此相一致的是,用APOCYNIN阻斷NAD(P)H信號通路后也降低NF-κB的磷酸化水平。在血管平滑肌細胞中過表達mi R-155后進行免疫共沉淀分析的結(jié)果表明,與對照組相比,過表達mi R-155顯著增加Raf-1免疫沉淀復(fù)合物中MEK水平,降低MST2水平。相反,mi R-155拮抗劑增加Raf-1免疫沉淀復(fù)合物中的MST2,減少MEK。mi R-155的過表達促進MEK和ERK/2磷酸化,而mi R-155拮抗劑抑制這兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的磷酸化。4 mi R-155、NF-κB和PDGF之間形成正反饋環(huán)路報告基因分析結(jié)果顯示,與對照組相比,過表達NF-κB顯著增加mi R-155/BIC啟動子的活性。同時,在血管平滑肌細胞中過表達NF-κB后,也顯著增加mi R-155基因的表達。對損傷的血管進行PDGF基因表達檢測時發(fā)現(xiàn),mi R-155-/-小鼠PDGF基因的表達水平顯著低于野生型小鼠,與原位轉(zhuǎn)染Ad-GFP組相比,原位過表達mi R-155能顯著增加PDGF基因的表達水平。結(jié)論：mi R-155靶向抑制MST2,減少MST2與Raf-1的相互作用,使Raf-1與MEK結(jié)合增加,進而激活ERK1/2信號通路,并整合炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。小結(jié)：1 mi R-155促進血管平滑肌細胞增殖和抑制細胞凋亡。2 mi R-155在血管平滑肌細胞增殖和新生內(nèi)膜形成中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。3在血管平滑肌細胞中MST2是mi R-155的直接靶基因。4 mi R-155通過靶向抑制MST2促進炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達,進而導(dǎo)致血管平滑肌細胞的增殖、遷移和血管重塑。5 mi R-155整合炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)是通過減少MST2與Raf-1的相互作用,增加Raf-1與MEK結(jié)合,進而激活ERK1/2信號通路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R363

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6 萬方;骨保護素對血管平滑肌細胞的保護性作用及其機制研究[D];中南大學(xué);2011年

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8 張慧娜;Sirt1對血管平滑肌細胞遷移的影響及分子機制研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

9 趙旺;肌細胞增強因子2A基因突變調(diào)控血管平滑肌細胞機制及干預(yù)研究[D];中南大學(xué);2010年

10 張福強;Cyr61在血管平滑肌細胞遷移信號通路中的調(diào)控機制[D];吉林大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張清楠;血管平滑肌細胞在高糖誘導(dǎo)下增殖遷移過程的監(jiān)測及應(yīng)用[D];浙江大學(xué);2006年

2 陳若菡;β_1-腎上腺素能受體介導(dǎo)血管平滑肌細胞生長的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2003年

3 林開平;骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7在高磷誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞鈣化中的作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2010年

4 張麗霞;硒對腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的大鼠血管平滑肌細胞分泌細胞間黏附分子-1的影響[D];南京醫(yī)科大學(xué);2003年

5 趙剛;重組人誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因轉(zhuǎn)染血管平滑肌細胞及對其增殖的影響[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2002年

6 綦惠;在內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)增殖的血管平滑肌細胞中骨橋蛋白的表達[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2005年

7 邵旭武;[D];南京醫(yī)科大學(xué);2009年

8 包良;溶血磷脂酰膽堿對血管平滑肌細胞的增殖作用及其信號通路[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2010年

9 孫雨霏;骨髓間充質(zhì)干細胞與血管平滑肌細胞在大鼠后肢缺血模型中促血管新生能力的比較[D];華中科技大學(xué);2010年

10 楊福春;ROCK亞型在血管平滑肌細胞遷移和增殖中的作用[D];大連醫(yī)科大學(xué);2009年

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本文編號：1805429