本文選題：丙酮酸羧化酶 + 內(nèi)源性免疫應(yīng)答　； 參考：《武漢大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：丙酮酸羧化酶(PC)是位于線粒體上的包含生物素的催化酶,催化HCO3--和MgATP-依賴的丙酮酸到丁酮二酸鹽的羧化作用。PC在真核和原核細(xì)胞中廣泛存在。PC催化的丙酮酸的羧化反應(yīng)為多種生物代謝提供了中間體,是多種生物過程中不可或缺的催化酶。PC參與的生物過程包括在脂肪組織中的甘油異生作用,在肝臟和脂肪組織中脂肪酸的重新合成,在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酸生產(chǎn)作用等。PC關(guān)于其酶活性方面的研究已經(jīng)非常精確和詳細(xì)了,但是關(guān)于PC在內(nèi)源性免疫應(yīng)答中的作用還沒有過任何報道。在這篇研究中,我們首次發(fā)現(xiàn)了PC調(diào)控病毒誘導(dǎo)的內(nèi)源性免疫應(yīng)答。并且我們構(gòu)建了PC穩(wěn)定敲減的細(xì)胞系來進(jìn)一步的研究內(nèi)源性PC對于免疫應(yīng)答的影響,我們發(fā)現(xiàn)過表達(dá)PC對于干擾素和炎癥因子的表達(dá)具有很強的促進(jìn)作用,而干擾掉PC的表達(dá)干擾素和炎癥因子的表達(dá)也嚴(yán)重受損。因為PC正調(diào)控內(nèi)源性免疫應(yīng)答,而干擾素和炎癥因子具有抗病毒作用,因此,我們進(jìn)一步檢測了PC對于病毒復(fù)制的影響。我們的實驗結(jié)果表明,PC對于A型流感病毒,人類腸病毒71和皰疹病毒的復(fù)制均有很強的抑制作用。同時,我們在PC穩(wěn)定敲減的細(xì)胞系中進(jìn)行了抗病毒實驗,結(jié)果表明,內(nèi)源性的PC對于病毒的復(fù)制有很重要的作用,為了進(jìn)一步驗證在PC穩(wěn)定敲減的細(xì)胞系中促進(jìn)病毒復(fù)制的效果是由PC引起的,我們在PC穩(wěn)定敲減細(xì)胞系中又回復(fù)了PC的表達(dá),實驗結(jié)果證明在PC的敲減細(xì)胞系中表達(dá)PC后病毒復(fù)制的上升效果被明顯抑制了。這些數(shù)據(jù)表明PC在抗病毒效果中起著重要的作用。在細(xì)胞溶質(zhì)中,當(dāng)視黃酸誘導(dǎo)基因1蛋白(RIG-I)樣受體檢測到病毒的雙鏈核糖核酸時,RIG-I和黑素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)共同被招募到線粒體上與MAVS結(jié)合,開啟抗病毒的作用。而PC位于線粒體上,PC拮抗的病毒,A型流感病毒,人類腸病毒71和皰疹病毒,這些病毒又是RLR信號通路的誘導(dǎo)病毒,因此,我們進(jìn)一步研究了PC的抗病毒機制。干擾RNA把MAVS的干擾掉以后,PC對于干擾素和炎癥因子的誘導(dǎo)效果也消失了,這些證據(jù)表明,PC調(diào)控的免疫應(yīng)答是通過MAVS蛋白起作用的。而免疫共沉淀實驗也表明,PC與MAVS及其相關(guān)的元件有相互作用。并且我們證明了PC在病毒刺激中會引起其從線粒體基質(zhì)到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)位作用。實驗數(shù)據(jù)表明,PC促進(jìn)IκBα和IKK的磷酸化,同時促進(jìn)NF-κB進(jìn)入到細(xì)胞核,從而導(dǎo)致ISGs包括PKR和Mxl的激活進(jìn)而達(dá)到其抗病毒的。我們的發(fā)現(xiàn)表明PC在宿主的抗病毒信號通路中起著重要作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R392

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本文編號：1756314