本文選題：丙酮酸羧化酶 + 內源性免疫應答　； 參考：《武漢大學》2016年博士論文

【摘要】：丙酮酸羧化酶(PC)是位于線粒體上的包含生物素的催化酶,催化HCO3--和MgATP-依賴的丙酮酸到丁酮二酸鹽的羧化作用。PC在真核和原核細胞中廣泛存在。PC催化的丙酮酸的羧化反應為多種生物代謝提供了中間體,是多種生物過程中不可或缺的催化酶。PC參與的生物過程包括在脂肪組織中的甘油異生作用,在肝臟和脂肪組織中脂肪酸的重新合成,在星形膠質細胞中的谷氨酸生產作用等。PC關于其酶活性方面的研究已經非常精確和詳細了,但是關于PC在內源性免疫應答中的作用還沒有過任何報道。在這篇研究中,我們首次發(fā)現(xiàn)了PC調控病毒誘導的內源性免疫應答。并且我們構建了PC穩(wěn)定敲減的細胞系來進一步的研究內源性PC對于免疫應答的影響,我們發(fā)現(xiàn)過表達PC對于干擾素和炎癥因子的表達具有很強的促進作用,而干擾掉PC的表達干擾素和炎癥因子的表達也嚴重受損。因為PC正調控內源性免疫應答,而干擾素和炎癥因子具有抗病毒作用,因此,我們進一步檢測了PC對于病毒復制的影響。我們的實驗結果表明,PC對于A型流感病毒,人類腸病毒71和皰疹病毒的復制均有很強的抑制作用。同時,我們在PC穩(wěn)定敲減的細胞系中進行了抗病毒實驗,結果表明,內源性的PC對于病毒的復制有很重要的作用,為了進一步驗證在PC穩(wěn)定敲減的細胞系中促進病毒復制的效果是由PC引起的,我們在PC穩(wěn)定敲減細胞系中又回復了PC的表達,實驗結果證明在PC的敲減細胞系中表達PC后病毒復制的上升效果被明顯抑制了。這些數(shù)據表明PC在抗病毒效果中起著重要的作用。在細胞溶質中,當視黃酸誘導基因1蛋白(RIG-I)樣受體檢測到病毒的雙鏈核糖核酸時,RIG-I和黑素瘤分化相關基因5(MDA5)共同被招募到線粒體上與MAVS結合,開啟抗病毒的作用。而PC位于線粒體上,PC拮抗的病毒,A型流感病毒,人類腸病毒71和皰疹病毒,這些病毒又是RLR信號通路的誘導病毒,因此,我們進一步研究了PC的抗病毒機制。干擾RNA把MAVS的干擾掉以后,PC對于干擾素和炎癥因子的誘導效果也消失了,這些證據表明,PC調控的免疫應答是通過MAVS蛋白起作用的。而免疫共沉淀實驗也表明,PC與MAVS及其相關的元件有相互作用。并且我們證明了PC在病毒刺激中會引起其從線粒體基質到細胞質的轉位作用。實驗數(shù)據表明,PC促進IκBα和IKK的磷酸化,同時促進NF-κB進入到細胞核,從而導致ISGs包括PKR和Mxl的激活進而達到其抗病毒的。我們的發(fā)現(xiàn)表明PC在宿主的抗病毒信號通路中起著重要作用。
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【學位授予單位】：武漢大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R392

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本文編號：1756314