發(fā)布時間：2018-04-14 10:21

  本文選題：惡性腫瘤 + 納米晶��； 參考：《中國科學院研究生院(過程工程研究所)》2015年博士論文

【摘要】：惡性腫瘤是嚴重危害人類生命健康的一類重大疾病,其有效防治手段的發(fā)展是全球共同面對的一大難題。在腫瘤治療的諸多治療手段之中,化學治療和免疫治療具有適用范圍廣的優(yōu)勢,發(fā)展空間尤其廣闊。本論文針對這兩大領域當前所存在的主要限制性屏障,結(jié)合最新的理論突破和技術創(chuàng)新,分別提出和發(fā)展了新型的難溶性化療藥物納米晶制劑和仿生疫苗制劑策略,以期取得理想的腫瘤治療效果。論文具體開展的研究工作如下：1.提出乳液凍干結(jié)晶法以制備粒徑均一可控的PTX納米晶制劑,并通過體外實驗系統(tǒng)地評價了尺寸效應和藥效表現(xiàn)。利用O/W乳液體系中油相液滴的空間限域作用,控制參與析晶的藥物分子數(shù)量,實現(xiàn)了粒徑可控的紫杉醇(PTX)納米晶的制備。在此基礎上,系統(tǒng)比較了平均粒徑分別為～10nm和～70nm兩種納米晶以及市售Taxol(?)制劑在腫瘤細胞攝取、細胞毒性和組織滲透能力方面的表現(xiàn)。結(jié)果表明,PTX納米晶制劑在各方面的效果均明顯優(yōu)于Taxol(?)。基于3D細胞模型的研究結(jié)果顯示,PTX納米晶在iRGD介導下的組織滲透能力大小與粒徑有極大關系,具有～10nm超小粒徑的PTX納米晶(iNDs)能實現(xiàn)最為有效的組織內(nèi)擴散和細胞殺傷。2.利用小鼠腫瘤模型考察了超小PTX納米晶制劑的抗腫瘤效果和安全性,確認了超小粒徑PTX納米晶的理想效果。系統(tǒng)性體內(nèi)研究的結(jié)果表明,PTX納米晶制劑的使用能夠顯著降低藥物在肝臟中的蓄積,并增加腫瘤中的藥物分布。利用iRGD促滲透和超小粒徑的雙重優(yōu)勢,iNDs能夠更好地實現(xiàn)滲透性的瘤內(nèi)藥物遞送,向腫瘤干細胞進行有效的藥物輸送,因而在腫瘤生長抑制和延長小鼠生存期、抗腫瘤轉(zhuǎn)移等方面表現(xiàn)顯著優(yōu)于商品化制劑Taxol(?)。此外,PTX納米晶制劑還能夠顯著降低過敏反應、血液毒性以及神經(jīng)毒性等副作用。3.以干酪乳桿菌為原料,通過對水熱處理的過程調(diào)控構建了仿生疫苗載體及完整疫苗制劑,并通過體外研究考察了其免疫活化效果及機制。通過對水熱處理及預處理過程的調(diào)控,以干酪乳桿菌為原料成功制備了具有桿菌樣形貌、中空多孔結(jié)構和表面特征多糖特點的仿生載體(DB),并進一步有效裝載模式抗原OVA和小分子佐劑CpG,構建得到和天然細菌結(jié)構高度相似的仿生疫苗。體外研究結(jié)果表明,DB能夠經(jīng)甘露糖受體介導被抗原提呈細胞高效的識別、捕獲和攝取,且內(nèi)吞后主要進入早期內(nèi)涵體。依靠高效的抗原遞送和特殊的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運途徑,仿生疫苗制劑能夠?qū)崿F(xiàn)高效的抗原交叉提呈并充分激活抗原提呈細胞,最終引發(fā)抗原特異性CD8+T細胞的快速增殖和向細胞毒性T細胞(CTL)的成功分化。4.基于小鼠腫瘤模型,系統(tǒng)評價了仿生疫苗在生物安全性和腫瘤防治方面的表現(xiàn)。體內(nèi)研究結(jié)果表明,仿生疫苗制劑接種后不會引起急性炎癥反應和組織器官損傷,具有十分理想的生物安全性。同時,其注射后可以有效募集機體環(huán)境中的抗原提呈細胞至注射部位,通過攝取抗原和淋巴結(jié)歸巢,激活執(zhí)行后續(xù)免疫應答的效應細胞。在抗腫瘤效果考察中發(fā)現(xiàn),仿生疫苗接種極大地增加了CTL在腫瘤組織中的浸潤,幫助實現(xiàn)了對于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的有效抑制,極大地提升了荷瘤小鼠的生存期和健康水平,表現(xiàn)出了超越傳統(tǒng)減毒活疫苗的腫瘤治療效果。而結(jié)合早期治療方案,該體系甚至能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤組織的完全清除。此外,仿生疫苗接種還能夠誘發(fā)機體形成有效的免疫記憶,在腫瘤預防方面表現(xiàn)十分理想。綜上所述,本論文通過探索性研究,針對性地解決了當前阻礙腫瘤化療和免疫治療發(fā)展的主要限制性問題,由此提出了極具發(fā)展?jié)摿Φ幕熀兔庖咧委熜虏呗?為今后的抗腫瘤藥物劑型開發(fā)提供了全新思路。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國科學院研究生院(過程工程研究所)
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R392-33

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