本文選題：GC　切入點(diǎn)：體液免疫　出處：《蘇州大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究目的:生發(fā)中心(Germinal center,GC)輔助T細(xì)胞(Tfh或GC T)支持GC B細(xì)胞活化、存活以及功能成熟的分子機(jī)制還不是很清楚。迄今為止,GC B細(xì)胞上CD40接受Tfh細(xì)胞上CD40L的輔助信號是被研究最多的Tfh細(xì)胞提供的輔助信號。而GC B細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的許多現(xiàn)象又無法完全通過CD40的活化來解釋。GC內(nèi)T-B相互作用有眾多的共刺激分子信號通路的參與,這些信號通路在GC內(nèi)對B細(xì)胞的輔助作用還需要進(jìn)一步的研究。我們想通過我們的研究,找出GC內(nèi)對B細(xì)胞存活及功能成熟的新的分子機(jī)制,使我們對GC內(nèi)的分子信號通路有更深入的了解。研究方法:分選GC B細(xì)胞以及GC T細(xì)胞,然后體外共培養(yǎng),培養(yǎng)體系中加入已經(jīng)報道的共刺激分子通路的封閉性抗體,先以GC B細(xì)胞的存活為指標(biāo),通過體外的篩選實(shí)驗(yàn)找出在GC階段,哪些信號通路對GC B細(xì)胞存活的輔助起關(guān)鍵作用。然后再通過體外刺激,及基因敲除技術(shù)找出起關(guān)鍵作用的共刺激分子通路,及這些共刺激分子通路通過激活哪些信號通路來輔助GC B細(xì)胞的存活及功能成熟。最后通過基因敲除和骨髓重建等技術(shù)來證明相關(guān)的共刺激分子通路在體內(nèi)的作用。成果和結(jié)論:我們首先通過體外的篩選實(shí)驗(yàn)證明在參與T-B互作的眾多共刺激分子通路中,ICOS-ICOSL對GC B細(xì)胞的促存活作用最為關(guān)鍵。進(jìn)一步的研究表明GC T細(xì)胞提供給GC B細(xì)胞的存活和功能成熟輔助信號是通過ICOS-ICOSL信號通路并且可通過ICOSL介導(dǎo)的反向信號來實(shí)現(xiàn)對GC B細(xì)胞存活的促進(jìn)作用。然而,我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GC B上CD40介導(dǎo)的信號對GC B的存活似乎并沒有明顯的作用。用ICOS重組蛋白靜脈注射ICOS基因缺陷的小鼠能夠部分恢復(fù)GC的形成和抗體產(chǎn)生。多種ICOSL突變小鼠,包括整個B細(xì)胞ICOSL完全缺失、GC B細(xì)胞ICOSL缺失及B細(xì)胞ICOSL胞內(nèi)段缺失小鼠,都表現(xiàn)出體液免疫缺陷及GC形成受損。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GC B細(xì)胞上ICOSL介導(dǎo)的反向信號通過激活經(jīng)典的NF-κB信號通路來上調(diào)跟GC B細(xì)胞存活和功能成熟相關(guān)的蛋白的表達(dá),如MCL-1、c-MYC、FOXO1及AID等。因此,我們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明ICOSL-ICOS信號通路在GC階段起著雙向的作用。
[Abstract]:Objective: Germinal Center GC) assisted T cell Tfh or GC T to support the activation of GC B cells. The molecular mechanism of survival and functional maturity is not well understood. Up to now, CD40 on GC B cells receives the auxiliary signal of CD40L on Tfh cells, which is provided by the most studied Tfh cells. Multiple phenomena can not be fully explained by the activation of CD40. The T-B interaction in GC is involved in many costimulatory molecular signaling pathways. The role of these signaling pathways in assisting B cells in GC requires further study. We want to find out new molecular mechanisms for the survival and functional maturity of B cells in GC. Methods: GC B cells and GC T cells were separated, then co-cultured in vitro, and the closed antibodies of the reported costimulatory molecular pathways were added to the culture system. The survival of GC B cells was used as an index, and in vitro screening experiments were conducted to find out which signaling pathways played a key role in assisting the survival of GC B cells, and then stimulated in vitro. And gene knockout techniques to identify key costimulatory molecular pathways, And which signaling pathways are activated to assist the survival and functional maturation of GC B cells. Finally, gene knockout and bone marrow reconstruction techniques are used to prove the role of costimulatory molecular pathways in vivo. Results and conclusions: we first demonstrated that among the numerous co-stimulatory molecular pathways involved in T-B interaction, ICOS-ICOSL is the most important factor in promoting the survival of GC B cells. Further studies have shown that GC T cells can promote the survival of GC B cells. The auxiliary signal of survival and functional maturation of GC B cells is enhanced by ICOS-ICOSL signaling pathway and reverse signal mediated by ICOSL. However, We further found that the signal mediated by CD40 on GC B did not seem to have a significant effect on the survival of GC B. mice with ICOS gene deficiency injected with ICOS recombinant protein could partially restore GC formation and antibody production. Including the complete deletion of ICOSL in the whole B cell and the deletion of ICOSL in the GC B cell and the deletion of the intracellular segment of the ICOSL in the B cell. We further found that the reverse signal mediated by ICOSL on GC B cells upregulated the expression of proteins related to survival and functional maturation of GC B cells by activating the classical NF- 魏 B signaling pathway. Therefore, our experimental data show that the ICOSL-ICOS signaling pathway plays a bidirectional role in the GC phase.
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R392

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本文編號：1602566