本文關(guān)鍵詞： 產(chǎn)后抑郁 DISC1 越鞠甘麥大棗湯 孕前應(yīng)激 快速抗抑郁 氯胺酮　出處：《南京中醫(yī)藥大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的本研究以慢性孕前應(yīng)激誘導(dǎo)構(gòu)建產(chǎn)后抑郁(postpartum disease, PPD)小鼠模型,評(píng)估母鼠的產(chǎn)后抑郁樣行為。檢測(cè)精神分裂癥斷裂基因1(Disrupted in schizophrenia 1,DISC1)在產(chǎn)后抑郁母鼠海馬腦區(qū)的基因表達(dá)變化,探討孕前應(yīng)激對(duì)母鼠海馬腦區(qū)DISC1-Akt-mTOR信號(hào)通路蛋白表達(dá)的影響,以及對(duì)于海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)內(nèi)分泌的影響,揭示孕前應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)后抑郁樣行為的分子機(jī)制。觀察中藥越鞠甘麥大棗湯(越甘)單次給藥對(duì)產(chǎn)后抑郁母鼠的快速抗抑郁作用,通過檢測(cè)越甘對(duì)PPD母鼠海馬DISC1-Akt-mTOR信號(hào)通路蛋白表達(dá)的影響,從DISCI信號(hào)通路探討中藥越甘發(fā)揮快速治療產(chǎn)后抑郁癥的分子機(jī)制,從而為產(chǎn)后抑郁的預(yù)防治療及新藥研發(fā)提供科學(xué)的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法1.將Balb/c小鼠隨機(jī)分為2組,空白對(duì)照組不給予任何刺激,對(duì)照組小鼠給予慢性孕前應(yīng)激,連續(xù)造模3周。應(yīng)激結(jié)束后,空白對(duì)照組及對(duì)照組隨機(jī)取小鼠雌雄合籠交配懷孕,分娩后形成4組：空白對(duì)照組、普通應(yīng)激組、普通分娩組以及應(yīng)激合并分娩組即PPD模型組。于分娩后3周,檢測(cè)四組小鼠行為學(xué),包括曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(Open field test, OFT)、強(qiáng)迫游泳測(cè)試(forced swimming test, FST)、蔗糖消耗測(cè)試(sucrose preference test, SPT)、懸尾測(cè)試(Tail suspension test, TST)及陌生環(huán)境攝食抑制實(shí)驗(yàn)(novelty suppressed feeding test, NSFT),并計(jì)算分娩后模型組母鼠與普通分娩組的產(chǎn)仔量及仔鼠的存活率,以評(píng)價(jià)造模是否成功。此外,檢測(cè)四組小鼠產(chǎn)后12周的行為學(xué),以評(píng)價(jià)模型是否具有持久穩(wěn)定性。2.產(chǎn)后3周,行為學(xué)檢測(cè)結(jié)束后,取上述四組的母鼠海馬組織,以實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Quantitative Real-Time PCR, Q-PCR)法和western blotting檢測(cè)海馬腦區(qū)DISCI的基因及蛋白表達(dá),western blotting法檢測(cè)NR1、Akt、mTOR、p70s6k、4E-BP1、GluR1的蛋白表達(dá)情況；取各組母鼠的血清采用ELISA法檢測(cè)雌二醇(estradiol,E2)和(皮質(zhì)酮corticosterone,CORT)的水平了解產(chǎn)后抑郁母鼠的內(nèi)分泌情況；采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)檢測(cè)海馬神經(jīng)再生情況。3.模型構(gòu)建成功后,模型組母鼠隨機(jī)分為3組,PPD模型組、YG組和Ket組。在產(chǎn)后第20天,YG組單次給予越鞠甘麥大棗湯(越甘),空白對(duì)照組和PPD模型組單次給予生理鹽水,Ket組以單次西藥氯胺酮設(shè)為陽性參照組。給藥24小時(shí)后,進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè),以評(píng)估藥物對(duì)于PPD動(dòng)物模型抑郁樣行為的快速干預(yù)作用。此外,檢測(cè)單次給藥5天后的動(dòng)物行為學(xué)變化,以評(píng)估藥物干預(yù)作用的持久性。4.藥物干預(yù)24小時(shí)動(dòng)物的行為學(xué)測(cè)試結(jié)束后,取四組的母鼠海馬組織,檢測(cè)海馬腦區(qū)DISCI的蛋白表達(dá)以及NR1、Akt、mTOR、p70s6k、4E-BP1、GluR1的蛋白表達(dá)情況,研究中藥越甘發(fā)揮快速抗抑郁作用的神經(jīng)分子機(jī)制。結(jié)果1.孕前應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的PPD模型小鼠表現(xiàn)出一系列抑郁樣表型。產(chǎn)后3周,與空白對(duì)照組比較,模型組母鼠的糖水消耗顯著降低；在強(qiáng)迫游泳測(cè)試及懸尾測(cè)試中,模型組母鼠不動(dòng)時(shí)間顯著增加；模型組母鼠攝食潛伏時(shí)間明顯增加而單位時(shí)間攝食量顯著減少；空白對(duì)照組與普通應(yīng)激組、普通分娩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。模型組母鼠的仔鼠分娩數(shù)目顯著減少,分娩后3周離乳后仔鼠的存活率也顯著下降。此外,行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PPD模型小鼠到產(chǎn)后12周仍然表現(xiàn)出一系列抑郁樣行為。2.產(chǎn)后3周,產(chǎn)后抑郁模型組母鼠海馬DISCI的蛋白表達(dá)及mRNA表達(dá)較空白對(duì)照組相比均顯著升高；與空白對(duì)照組相比,NR1的蛋白表達(dá)明顯上調(diào)而磷酸化的Akt、mTOR、 p70s6k、4E-BP1及突觸后膜蛋白GluR1的蛋白表達(dá)均顯著下調(diào)；此外,與空白對(duì)照組相比,模型組母鼠海馬齒狀回神經(jīng)元細(xì)胞的增殖顯著減少；空白對(duì)照組與普通應(yīng)激組、普通分娩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；模型組母鼠血清的E2及CORT水平與對(duì)照組相比則無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3.單次給予越甘24小時(shí)后,與PPD母鼠模型組相比,越甘組的糖水消耗顯著增加,絕望不動(dòng)時(shí)間明顯降低,陌生環(huán)境攝食抑制實(shí)驗(yàn)中的潛伏時(shí)間顯著縮短,單位時(shí)間攝食量明顯增加,均表現(xiàn)出與西藥氯胺酮相似的結(jié)果。給藥5天后,與PPD模型組相比,越甘組對(duì)模型小鼠抑郁樣行為的逆轉(zhuǎn)干預(yù)作用依然存在。4.單次給予越甘24小時(shí)后,與模型組母鼠相比,越甘組母鼠海馬DISCI的蛋白表達(dá)顯著下調(diào),NR1的表達(dá)也明顯下調(diào),而磷酸化的Akt、mTOR、p70s6k、4E-BP1及突觸后膜蛋白GluR1均顯著上調(diào),與氯胺酮的結(jié)果相一致。結(jié)論1.慢性孕前應(yīng)激誘導(dǎo)的Bal b/c母鼠產(chǎn)后呈現(xiàn)出一系列抑郁樣癥狀,表型顯著且持久穩(wěn)定。小鼠表現(xiàn)為快感缺失、絕望不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)、伴有焦慮以及母愛關(guān)懷行為減少等,并且癥狀可持續(xù)到產(chǎn)后12周,顯著地反映出產(chǎn)褥期抑郁障礙的行為表現(xiàn)。2.產(chǎn)后3周,孕前應(yīng)激誘導(dǎo)的產(chǎn)后抑郁模型小鼠海馬腦區(qū)DISC1-Akt-mTOR通路表達(dá)異常。小鼠海馬DISCI蛋白表達(dá)及mRNA表達(dá)均異常升高,表明其與產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)。模型小鼠海馬NR1的蛋白表達(dá)上調(diào),而Akt、mTOR、p70s6k.4E-BP1及突觸后膜蛋白GluR1的蛋白表達(dá)顯著下調(diào),表明孕前應(yīng)激通過DISCI及NR1介導(dǎo)的活化而抑制了Akt-mTOR的活性,進(jìn)而抑制了下游底物p70s6k及4E-BP1的活性,降低了突觸后膜蛋白GluR1的神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié),減少了新生神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生以及神經(jīng)元的保護(hù)和存活,促進(jìn)了產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生。3. 中藥越甘在PPD小鼠模型上發(fā)揮了快速且持久的抗抑郁作用,與氯胺酮相似。中藥越甘單次給藥24小時(shí)后能夠顯著增加產(chǎn)后抑郁模型母鼠的蔗糖消耗量,降低其在強(qiáng)迫游泳及懸尾測(cè)試中的不動(dòng)時(shí)間,在陌生環(huán)境攝食抑制實(shí)驗(yàn)中減少潛伏時(shí)間并增加單位時(shí)間的攝食量,并且上述作用可以至少維持5天。4.調(diào)控海馬DISC1-Akt-mTOR信號(hào)通路可能是中藥越甘在PPD模型小鼠上發(fā)揮快速持久抗抑郁作用的機(jī)制之一。越甘能夠抑制產(chǎn)后抑郁模型母鼠海馬腦區(qū)的DISCI的蛋白的異常上調(diào)表達(dá),通過下調(diào)NRl,介導(dǎo)Akt-mTOR信號(hào)傳遞通路的活化,促進(jìn)下游底物p70s6k及4E-BP1的級(jí)聯(lián)反應(yīng),上調(diào)GluR1突觸蛋白,增強(qiáng)神經(jīng)可塑性,從而發(fā)揮其快速的抗抑郁作用。
[Abstract]:Objective To study the effects of pre - pregnancy stress on the expression of DISC1.In the hippocampus of postnatal depression , the effects of pre - pregnancy stress on the expression of DISC1.In the hippocampus of postnatal depression , the effect of pregestational stress on the expression of DISC1.In the control group and the control group , the mechanism of postpartum depression was studied . The results showed that the rats were randomly divided into two groups : open field test ( OFT ) , forced swimming test ( SPT ) , tail suspension test ( FCI ) , sucrose consumption test ( SPT ) , tail suspension test ( FCI ) , sucrose consumption test ( SPT ) , tail suspension test ( . The rats were randomly divided into 3 groups , PPD model group , YG group and Ket group . After 24 hours , the rats were randomly divided into 3 groups , PPD model group , YG group and Ket group . Compared with the control group , the expression of protein and protein GluR1 in the hippocampus of the model group were significantly lower than those in the control group . promoting the occurrence of postpartum depression . The study on the effect of the traditional Chinese medicine on the inhibition of DISCI in the hippocampus of postnatal depression model is one of the mechanisms of rapid and lasting anti - depression in PPD model mice . The better the action of the traditional Chinese medicine is to increase the sucrose consumption of the postpartum depression model female rats , reduce the latent time and increase the feeding amount of the unit time in the experiment of inhibiting the food intake in the postnatal depression model .

【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R285.5;R-332

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本文編號(hào)：1487904