本文關(guān)鍵詞：甘氨酸—氮氧自由基綴合物對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其內(nèi)在機(jī)制的研究　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：缺血再灌注損傷(Ischemic reperfusion injury,I/R)是臨床上缺血性外傷和疾病所面臨的一個(gè)重要威脅。針對(duì)缺血再灌注損傷,開發(fā)出有效的預(yù)防和治療藥物具有實(shí)際意義。目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為缺血再灌注損傷的機(jī)理主要與過(guò)量氧自由基的產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和鈣超載等因素相關(guān)。目前針對(duì)這些不同的機(jī)制均研發(fā)出了一些行之有效的藥物,但是在臨床上的效果都不甚理想。本課題從綜合的觀點(diǎn)出發(fā),將具有抗氧化作用的氮氧自由基和具有抗炎癥作用的甘氨酸綴合起來(lái)形成甘氨酸-氮氧自由基綴合物(GNN綴合物),通過(guò)大鼠雙后肢缺血再灌注模型和腎缺血再灌注模型觀察其對(duì)原位缺血組織和遠(yuǎn)端器官的保護(hù)作用,并通過(guò)建立體外臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞缺氧復(fù)氧模型來(lái)探討起內(nèi)在的分子機(jī)制。第一部分甘氨酸-氮氧自由基綴合物聯(lián)合缺血后處理對(duì)大鼠雙后肢缺血再灌注損傷的治療作用目的:本部分實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)缺血組織后處理聯(lián)合靜脈注射GNN綴合物的方式來(lái)共同應(yīng)對(duì)大鼠雙后肢缺血再灌注損傷,進(jìn)而在體內(nèi)層面評(píng)估GNN綴合物聯(lián)合缺血后處理在急性雙后肢缺血再灌注損傷大鼠模型中對(duì)多器官損傷的治療作用。方法:大鼠按隨機(jī)原則分為五組:(1)假手術(shù)組(6只):該組進(jìn)行常規(guī)的麻醉后,不予以缺血再灌注處理,7 h后同其他組一起處理動(dòng)物;(2)缺血再灌注組(8只):缺血3 h后,恢復(fù)供血4 h后處理動(dòng)物;(3)單純?nèi)毖筇幚斫M(8只):缺血3 h,于終止缺血前15 min靜脈注射PBS,終止缺血后,以2 min間隔反復(fù)阻斷并恢復(fù)供血四個(gè)循環(huán),然后恢復(fù)血供,4 h后處理動(dòng)物;(4)GNN干預(yù)組(8只):缺血3 h,于恢復(fù)灌注前15min以10mg/kg/min靜脈注射GNN,然后恢復(fù)血供,4 h后處理動(dòng)物;(5)GNN合并缺血后處理組(8只):缺血3 h,于恢復(fù)灌注前15 min靜脈注射GNN,劑量同前,松解阻斷后,以2 min間隔反復(fù)阻斷并恢復(fù)供血四個(gè)循環(huán),然后恢復(fù)血供,4 h后處理動(dòng)物。缺血再灌注處理方式:術(shù)前大鼠進(jìn)行常規(guī)禁食12 h,僅給予飲水自由。使用戊巴比妥鈉(40 mg/kg)行腹腔注射麻醉,電熱毯維持體溫于37℃,用止血帶包扎大鼠雙側(cè)后肢根部,使后肢缺血3 h后,撤除止血帶,實(shí)現(xiàn)再灌注4 h。各組恢復(fù)供血4 h后,分別股靜脈取血,分離血清,進(jìn)行丙二醛(Malondialdehyde,MDA)、組織髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT),天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST),血尿素氮(BUN)及血肌酐(Cr)含量的測(cè)定;ELISA技術(shù)檢測(cè)血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平;處死動(dòng)物,分別收集肌肉、肺、肝、腎組織,分別進(jìn)行肌肉和肺組織的濕重/干重(W/D)比例的測(cè)定;流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)肌肉、肝、腎組織的細(xì)胞凋亡情況;部分肺組織勻漿,檢測(cè)MDA和MPO水平或活性。結(jié)果:1 GNN在體內(nèi)后肢缺血再灌注模型中對(duì)各臟器細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用:流式檢測(cè)結(jié)果表明在大鼠后肢缺血再灌注模型的基礎(chǔ)上,使用GNN干預(yù)后,腎臟和肌肉細(xì)胞的凋亡狀況得到明顯改善。2組織水腫程度:與假手術(shù)組相比(肌肉:4.02±0.26;肺:3.66±0.32),缺血再灌注發(fā)生后,肌肉和肺組織的W/D比值(肌肉:6.07±0.37;肺:5.73±0.38)均有所升高。單純?nèi)毖筇幚黼m然可以一定程度上緩解肌肉和肺組織水腫(肌肉:5.42±0.41;肺:5.01±0.39),但是不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而單一GNN治療組(肌肉:4.86±0.38;肺:4.50±0.27)及GNN合并缺血后處理治療組(肌肉:4.45±0.39;肺:4.02±0.34)均可以緩解水腫情況,且聯(lián)合處理的效果更明顯。3血清及肺組織勻漿MDA水平:缺血再灌注損傷過(guò)程中,血清(3.45±0.44 nmol/ml)及肺組織(84.50±3.70 nmol/g)中MDA的水平明顯高于假手術(shù)組(血清:1.67±0.13 nmol/ml;肺組織:41.80±3.20 nmol/g)。但是單純?nèi)毖筇幚頍o(wú)法降低MDA水平(血清:2.96±0.57 nmol/ml;肺組織:70.40±4.20 nmol/g)。單純GNN治療(血清:2.28±0.38 nmol/ml;肺組織:60.30±3.50 nmol/g)與GNN聯(lián)合缺血后處理組(血清:1.89±0.20nmol/ml;肺組織:52.70±4.90 nmol/g)均可明顯抑制MDA產(chǎn)生,且GNN聯(lián)合缺血后處理組的效果更加明顯。4組織氧化應(yīng)激損傷的指標(biāo)—MPO活性檢測(cè)結(jié)果:缺血再灌注組大鼠肺組織MPO水平(19.30±1.91 U/g)顯著高于假手術(shù)組大鼠(8.02±0.62U/g)。單純GNN治療組大鼠(10.41±1.20 U/g)及GNN合并缺血后處理治療組大鼠(9.33±1.31 U/g)較缺血再灌注損傷大鼠MPO活性明顯降低,后者更加顯著。5 TNF-α檢測(cè)結(jié)果:缺血再灌注組大鼠血清中TNF-α表達(dá)水平(130.62±5.71 pg/ml)顯著高于假手術(shù)組(51.22±6.90 pg/ml)。單純GNN治療組(85.81±9.12 pg/ml)及GNN合并缺血后處理治療組(72.20±9.51pg/ml)較缺血再灌注組的炎性細(xì)胞因子水平均顯著下降。GNN合并缺血后處理雖然比單純GNN治療組TNF-α的表達(dá)水平低,但是它們之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。6 GNN聯(lián)合缺血后處理能夠改善大鼠的肝腎功能:缺血再灌注組大鼠血清AST及ALT(AST:63.60±13.41μM;ALT:110.41±43.92μM)水平顯著高于假手術(shù)組大鼠(AST:147.31±21.30μM;ALT:302.32±54.30μM);單純GNN干預(yù)組大鼠(AST:92.21±23.62μM;ALT:203.90±43.92μM)及GNN合并缺血后處理(AST:78.74±16.81μM;ALT:177.32±33.61μM)均可有效降低ALT及AST的水平,且聯(lián)合處理組的效果顯著優(yōu)于單一的GNN干預(yù)組。缺血再灌注組(BUN:14.20±2.12 m M;Cr:62.31±2.43 m M)與假手術(shù)組(BUN:7.33±1.90 m M;Cr:34.92±2.51 m M)相比,血清BUN水平和Cr水平顯著升高;單一GNN干預(yù)(BUN:9.91±2.52 m M;Cr:45.32±2.11 m M)及GNN合并缺血后處理治療(BUN:8.73±1.60 m M;Cr:40.91±1.82 m M),均可顯著降低血清BUN和Cr水平。第二部分甘氨酸-氮氧自由基綴合物干預(yù)對(duì)大鼠腎缺血再灌注損傷的保護(hù)作用目的:本部分實(shí)驗(yàn)旨在利用大鼠腎缺血再灌注模型研究GNN綴合物干預(yù)對(duì)腎I/R損傷的保護(hù)作用,以確定GNN綴合物在I/R損傷干預(yù)治療中的有效性。方法:選取健康潔凈級(jí)Wistar大鼠16只(雄性,月齡4月,體重250~300g),隨機(jī)分為三組。(1)假手術(shù)組(4只):該組動(dòng)物僅進(jìn)行常規(guī)麻醉,不予以缺血再灌注處理;(2)腎缺血再灌注組(6只):動(dòng)脈夾完全阻斷腎臟血流1 h后恢復(fù)血供,3h后處理動(dòng)物;(3)缺血再灌注+GNN治療組(6只):動(dòng)脈夾完全阻斷腎臟血流1 h,在恢復(fù)血供前15 min以30 mg/kg的量腹腔注射GNN綴合物,恢復(fù)血供3 h后處理動(dòng)物;收集血清,檢測(cè)尿素氮水平;收集部分腎組織,分別檢測(cè)MDA、GSH水平及MPO活性;部分腎組織制備冰凍切片,HE染色觀察腎組織的形態(tài)變化。結(jié)果:1 GNN綴合物可減弱腎組織因缺血再灌注帶來(lái)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng):大鼠腎缺血再灌注損傷過(guò)程中,腎組織中MDA的水平(72.11±4.11nmol/g)明顯高于假手術(shù)組(31.42±2.80 nmol/g)。GNN干預(yù)(36.51±2.42nmol/g)后顯著抑制MDA的產(chǎn)生。2 GNN可以有效地維持自由基清除劑GSH的水平:缺血再灌注導(dǎo)致腎組織內(nèi)的GSH水平明顯降低(Sham假手術(shù)組:1.50±0.30μmol/g,缺血再灌注組:0.81±0.20μmol/g),GNN干預(yù)可以恢復(fù)GSH的含量(1.41±0.11μmol/g)。3 GNN可有效降低缺血再灌注腎組織中MPO活性:腎缺血再灌注組大鼠腎組織MPO水平(15.21±0.82 U/g)顯著高于假手術(shù)組大鼠(4.63±0.73 U/g),而GNN綴合物干預(yù)后MPO活性明顯降低(5.71±0.52 U/g)。4 GNN可有效改善缺血再灌注大鼠腎功能和腎組織損傷:腎缺血再灌注損傷組大鼠血清BUN水平(50.91±4.21 mg/dl)顯著高于假手術(shù)組大鼠(14.52±2.30 mg/dl),;GNN綴合物干預(yù)可有效降低BUN水平(17.51±3.51 mg/dl)。HE染色結(jié)果顯示,缺血再灌注組的腎臟與假手術(shù)組相比較,發(fā)生嚴(yán)重的腎小管壞死和腎小球損傷。而缺血再灌注損傷+GNN治療組的腎臟組織的損傷明顯減輕。第三部分甘氨酸-氮氧自由基綴合物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC缺氧復(fù)氧損傷的保護(hù)作用及內(nèi)在機(jī)制的研究目的:為了系統(tǒng)性研究GNN綴合物對(duì)缺血再灌注損傷調(diào)節(jié)作用的內(nèi)在細(xì)胞和分子機(jī)制,本部分通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)該綴合物對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)缺氧復(fù)氧過(guò)程中細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬和線粒體形態(tài)與功能的調(diào)節(jié)作用,為后期分子信號(hào)通路的研究提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法:1 HUVECs的分離與培養(yǎng):取健康產(chǎn)婦正常足月分娩嬰兒的臍帶(15 cm),用I型膠原酶分離收集HUVECs,種于100μg/ml層黏連蛋白預(yù)包被的培養(yǎng)瓶中培養(yǎng),VIII因子相關(guān)抗原鑒定為陽(yáng)性。2構(gòu)建體外的缺氧復(fù)氧模型:取3-6代的HUVEC細(xì)胞,分為正常對(duì)照組、缺氧復(fù)氧組(T8R4)、缺氧復(fù)氧聯(lián)合GNN 2μg/ml處理組(T8R4+D2)和缺氧復(fù)氧聯(lián)合GNN 5μg/ml處理組(T8R4+D5)。MTT、SRB實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖情況,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的改變,激光共聚焦顯微鏡結(jié)合免疫熒光技術(shù)檢測(cè)JC-1、細(xì)胞色素c(Cytochrome c)和自噬相關(guān)蛋白LC3在細(xì)胞內(nèi)的分布,qPCR和Western blot方法檢測(cè)細(xì)胞周期、凋亡和線粒體相關(guān)基因的變化,透射電鏡觀察細(xì)胞線粒體形態(tài)的變化。結(jié)果:1甘氨酸-氮氧自由基綴合物可以恢復(fù)缺氧復(fù)氧對(duì)HUVEC細(xì)胞增殖能力的抑制作用:缺氧復(fù)氧處理可以顯著抑制HUVEC細(xì)胞的增殖水平,但當(dāng)GNN綴合物干預(yù)缺氧復(fù)氧模型時(shí),HUVEC細(xì)胞的增殖水平增加。2 GNN綴合物無(wú)法逆轉(zhuǎn)缺氧復(fù)氧對(duì)HUVEC細(xì)胞周期的抑制:與對(duì)照組相比,缺氧復(fù)氧可以明顯地抑制細(xì)胞周期的進(jìn)程,即G1期的比例顯著增高,而S期+G2/M期的比例顯著減少。但是當(dāng)在缺氧復(fù)氧的基礎(chǔ)上,用不同濃度的GNN綴合物干預(yù),細(xì)胞周期并沒(méi)有得到明顯的改善。同時(shí),缺氧復(fù)氧處理后,CCNB1、CCND1、CCNE1受到明顯抑制,而p53的表達(dá)沒(méi)有變化;當(dāng)在缺氧復(fù)氧的基礎(chǔ)上,用不同濃度的GNN綴合物處理細(xì)胞后,CCNB1、CCND1、CCNE1在m RNA水平和蛋白水平的表達(dá)并沒(méi)有改變。3 GNN綴合物顯著緩解缺氧復(fù)氧對(duì)HUVEC細(xì)胞凋亡的促進(jìn)作用,上調(diào)BCL2表達(dá),降低Bax和BAD表達(dá):與對(duì)照組相比,缺氧復(fù)氧可以明顯地促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生,包括細(xì)胞的早期凋亡和晚期凋亡。但是當(dāng)在缺氧復(fù)氧的基礎(chǔ)上,用不同濃度的GNN綴合物在復(fù)氧階段前干預(yù)細(xì)胞,細(xì)胞凋亡率明顯減少。 qPCR和Western blot結(jié)果顯示,在缺氧復(fù)氧處理后,促凋亡基因Bax、BAD的表達(dá)明顯升高,而抗凋亡基因BCL2的表達(dá)顯著下調(diào)。GNN綴合物后,Bax和BAD升高明顯受到抑制,而BCL2的表達(dá)出現(xiàn)回調(diào)(Fig.3C-3D)。而p53的表達(dá)水平無(wú)論是在m RNA水平還是在蛋白水平均未發(fā)生變化。4 GNN綴合物能夠恢復(fù)缺氧復(fù)氧對(duì)HUVEC細(xì)胞線粒體形態(tài)與功能的損傷:1)與對(duì)照組相比,缺氧復(fù)氧可以明顯地促進(jìn)細(xì)胞線粒體膜電位的降低,JC-1綠色熒光的增多,但是缺氧復(fù)氧聯(lián)合GNN綴合物處理后,JC-1綠色熒光明顯減少。2)Confocal檢測(cè)了不同處理組細(xì)胞中細(xì)胞色素c的分布情況,結(jié)果顯示,在正常的HUVEC細(xì)胞中,Cytochrome c染色集中在線粒體,而在缺氧復(fù)氧處理后,Cytochrome c則呈彌散分布。但是缺氧復(fù)氧聯(lián)合GNN綴合物處理后,部分Cytochrome c又出現(xiàn)線粒體聚集。3)qPCR結(jié)果顯示,與正常對(duì)照相比,缺氧復(fù)氧處理后,DRP1的表達(dá)明顯升高,而MFN1、MFN2和OPA1的表達(dá)明顯降低,而聯(lián)合GNN綴合物處理后,DRP1的升高受到明顯抑制,而MFN1、MFN2和OPA1的表達(dá)得到恢復(fù)。4)透射電鏡結(jié)果顯示,缺氧復(fù)氧會(huì)造成線粒體的非正常斷裂,而聯(lián)合GNN綴合物處理可以明顯改善線粒體的斷裂情況。5 GNN綴合物明顯抑制缺氧復(fù)氧造成HUVEC細(xì)胞自噬的發(fā)生:與正常對(duì)照組相比,缺氧復(fù)氧可以明顯地促進(jìn)細(xì)胞自噬的發(fā)生,LC3呈斑點(diǎn)狀聚集,但是GNN綴合物干預(yù)后,LC-3呈彌散。結(jié)論:1在體內(nèi),分別利用了雙后肢缺血再灌注和腎臟缺血再灌注兩個(gè)模型證明了GNN的保護(hù)作用。一方面,GNN可以清除機(jī)體內(nèi)過(guò)量的自由基,減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),另一方面,GNN可以有效地減輕炎癥反應(yīng),緩解缺血再灌注造成的局部和遠(yuǎn)端臟器損傷。該結(jié)果不但證明了多種細(xì)胞行為參與了GNN綴合物的保護(hù)作用,還證明了GNN綴合物在各種器官缺血再灌注損傷中的普適性,同時(shí)能夠保護(hù)缺血再灌注損傷引發(fā)的多器官損傷。2 GNN綴合物在體外具有顯著的抗缺氧復(fù)氧所引起的HUVEC細(xì)胞的凋亡、線粒體功能喪失和自噬的發(fā)生。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R363

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3 ;抗呆I號(hào)可恢復(fù)腦缺血再灌注損傷細(xì)胞功能[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

4 張中橋;黃芪對(duì)腦缺血再灌注損傷有神經(jīng)保護(hù)作用[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

5 張中橋;黃芪對(duì)腦缺血再灌注損傷有神經(jīng)保護(hù)作用[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2006年

6 張茨;扭轉(zhuǎn)的睪丸切還是�！t(yī)生有新說(shuō)[N];健康報(bào);2005年

7 燕海霞 王憶勤 李福鳳;川芎嗪在腎臟病中應(yīng)用前景看好[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 黃薇園;功能MRI動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)大鼠急性缺血性腦卒中缺血再灌注損傷及其與預(yù)后相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 王震;不同藥物干預(yù)心、腎缺血再灌注損傷的作用與機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 凡進(jìn);自噬在脊髓缺血再灌注損傷過(guò)程中作用機(jī)制的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

4 楊偉;miR-208a在心肌缺血再灌注損傷中作用及相關(guān)機(jī)制的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2016年

5 姚勇剛;MG53對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

6 侯帥;腦缺血再灌注損傷中線粒體縫隙連接蛋白43對(duì)神經(jīng)血管單元的保護(hù)作用及丹參多酚酸干預(yù)[D];吉林大學(xué);2016年

7 劉桂勇;右美托嘧啶對(duì)腎缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2015年

8 邢澤剛;受體相互作用蛋白3及經(jīng)典程序性壞死信號(hào)通路在腦缺血再灌注損傷中的作用研究[D];華中科技大學(xué);2015年

9 高翔;甘氨酸—氮氧自由基綴合物對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其內(nèi)在機(jī)制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2017年

10 張小英;兔睪丸缺血再灌注損傷及其保護(hù)措施的機(jī)理研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李盼;肢體缺血后適應(yīng)對(duì)缺血再灌注損傷小鼠腦保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];河北大學(xué);2015年

2 蒲舉;遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對(duì)腦缺血再灌注損傷及相關(guān)VEGF、MMP-9表達(dá)的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2015年

3 王富明;針刺對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠外周血清SOD、MDA、miRNA-126及VEGF表達(dá)的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

4 趙層閃;化濁解毒活血通絡(luò)法對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠模型VEGF表達(dá)及微血管密度的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 曲欣;解偶聯(lián)蛋白2通過(guò)線粒體介導(dǎo)參與高血糖加重腦缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

6 程浩;1β-羥基土木香內(nèi)酯對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2015年

7 吳建龍;p38MAPK信號(hào)通路參與雌二醇減輕皮瓣缺血再灌注損傷機(jī)制的初步研究[D];蘇州大學(xué);2015年

8 李婷婷;安菲博肽對(duì)小鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

9 吳加元;Omi切割Hax-1加劇腦缺血再灌注損傷的機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

10 朱田豐;PDCD4在腦缺血再灌注損傷中的作用及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1424925