本文關(guān)鍵詞：不同佐劑與惡性瘧疾疫苗M.RCAg-1相配伍后的免疫原性研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：瘧疾作為世界三大傳染病之一仍然嚴(yán)重威脅著人類的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,2015年在全球大約有32億人(約占世界總?cè)丝诘囊话?面臨著感染瘧疾的風(fēng)險,其中大約有2.14億人患病,43.8萬人死亡。近幾年,由于瘧原蟲耐藥性蟲株的不斷出現(xiàn),以及介導(dǎo)瘧原蟲傳播的蚊媒對殺蟲劑逐漸產(chǎn)生抗性,使得一些傳統(tǒng)的針對惡性瘧疾的防控措施和手段都面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。對于控制和消除瘧疾最有希望和最有效的工具就是引進(jìn)一種高度有效的瘧疾疫苗。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道,惡性瘧原蟲紅內(nèi)期疫苗多種候選抗原單獨或簡單的聯(lián)合使用時,其免疫效果并不理想,因此構(gòu)建多抗原多表位的重組蛋白疫苗成為紅內(nèi)期瘧疾疫苗研究的方向之一。本課題組前期通過“表位重組”技術(shù)構(gòu)建了瘧原蟲隨機(jī)重組抗原-1(malaria random constructed antigen-1, M.RCAg-1),將其作為惡性瘧疾紅內(nèi)期多表位人工隨機(jī)重組蛋白抗原M.RCAg-1在BALB/c小鼠、新西蘭兔、非人靈長類動物模型中證實其具有良好的免疫原性和體內(nèi)外免疫保護(hù)性,顯示其具有研發(fā)前景。通過與中國科學(xué)院過程工程研究所的合作,已研發(fā)出穩(wěn)定的純化工藝,建立了穩(wěn)定簡便可行的中試規(guī)模制備工藝。本研究在前期工作基礎(chǔ)上選用了在臨床上經(jīng)常用于治療骨質(zhì)疏松的藥物-XX'性膦酸鹽-ALD、ZLD和PMD與M.RCAg-1相配伍,并在BALB/c小鼠模型和新西蘭兔體內(nèi)評價其免疫效果,進(jìn)而篩選出最佳佐劑和免疫劑量,為今后進(jìn)行的M.RCAg-1的臨床前研究奠定基礎(chǔ)。目前主要取得以下進(jìn)展：1.從與M.RCAg-1以不同劑量和不同免疫方式相配伍的雙性膦酸鹽免疫BALB/c小鼠,確定佐劑ZLD (0.05mg s.c.)組為最佳配伍劑量組。并通過免疫新西蘭兔,獲得瘧原蟲體外生長抑制率最高達(dá)76.7%。2.從與M.RCAg-1以不同劑量相配伍的口服佐劑ALD免疫BALB/c小鼠,確定ALD(0.1mg)組為最佳配伍劑量組。并通過免疫新西蘭兔,獲得瘧原蟲體外生長抑制率最高達(dá)48.6%。3.從與M.RCAg-1以不同劑量相配伍的ZLD和MF59聯(lián)合免疫BALB/c小鼠,確定ZLD (0.05mg)+MF59組為最佳配伍劑量組,同時證明其兩者聯(lián)合不僅能夠增強(qiáng)其Th1型免疫應(yīng)答,同時能夠增強(qiáng)其Th2型免疫應(yīng)答。并通過免疫新西蘭兔,獲得瘧原蟲體外生長抑制率最高達(dá)72.5%。
[Abstract]:Malaria as one of the world's three major infectious diseases are still a serious threat to human health. According to the WHO statistics, in 2015 about 3 billion 200 million people (about half of the world's total population) facing the risk of infection, there are about 214 million people in which 438 thousand people died. In recent years, because of drug resistance strains of Plasmodium the emergence of malaria transmission and mediated mosquito resistance to insecticides gradually, making some traditional for malaria prevention and control measures and means are facing severe challenges. For malaria control and elimination the hope and the most effective tool is the introduction of a highly effective malaria vaccine. According to the relevant literature Plasmodium falciparum, a variety of vaccine candidate antigens alone or in combination with the use of simple, the immune effect is not ideal, so the construction of multi heavy group protein multi epitope antigen The vaccine has become one of the direction of blood stage malaria vaccine research. Ourprevious by epitope recombinant technology constructs the Plasmodium random recombinant antigen -1 (malaria random constructed antigen-1, M.RCAg-1), as the malaria blood stage polyepitope artificial random group protein antigen M.RCAg-1 in BALB/c mice and New Zealand rabbits. Confirmed the good immunogenicity and protective immunity in vitro and in vivo animal models of nonhuman primates, shows that it has good prospects for development. Through cooperation with China Academy of Sciences Institute of process engineering, has developed a process of purification and stability, to establish a stable and feasible pilot scale preparation process. This study in the early stage on the basis of the work used in clinical drug frequently used to -XX'phosphonate -ALD in the treatment of osteoporosis, ZLD and PMD and M.RCAg-1 compatible, and in a mouse model of BALB/c and New Zealand rabbits In vivo evaluation of the immune effect, and then selected the best adjuvant and immunization dose, lay the foundation for future clinical research of M.RCAg-1. The following is the main achievement: 1. from the double phosphonate immune BALB/ and M.RCAg-1 with different dose and different immunization methods compatible c mice, ZLD (0.05mg s.c.) to determine the adjuvant group as the optimal dosage group. And through the immune rabbit to obtain the growth inhibition rate of up to 76.7%.2. from M.RCAg-1 with different dose combined oral adjuvant ALD BALB/c mice were immunized with Plasmodium in vitro, determination of ALD (0.1mg) group for the optimal dosage group. By immunizing the rabbit to obtain the growth inhibition rate of up to 48.6%.3. from the M.RCAg-1 with different doses of combined ZLD and MF59 combined with BALB/c mice were immunized with Plasmodium falciparum in vitro, determination of ZLD (0.05mg) group +MF59 was the best dosage group, and prove the combination It can not only enhance its Th1 type immune response, but also enhance its Th2 immune response. By immunizing New Zealand rabbits, the growth rate of malaria parasites is up to 72.5%..

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R392-33

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本文編號：1394038