本文關鍵詞：AMPK抑制ALK1介導的血管生成　出處：《南昌大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：目的:探索AMPK對ALK1信號通路的負性調節(jié)及機制;評估AMPK激活劑對ALK1介導的血管生成的抑制作用。研究背景:血管生成是重要的生理和病理過程。異常的血管生成與腫瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等疾病密切相關,抑制血管生成已經成為治療這些疾病的重要策略。目前,抗VEGF信號通路的藥物已應用于腫瘤和糖尿病治療中,雖然臨床實踐具有一定治療效果,但存在耐藥性和不反應性。因此,急需尋找新的抗血管生成藥物靶點。ALK1是TGF-β/BMPs家族的I型受體,與血管發(fā)生及形成密切相關,是介導TGF-β家族調節(jié)血管生成的重要因子。近年來發(fā)現(xiàn),抑制ALK1信號通路可作為抗腫瘤血管生成的另一重要策略。方法:(1)不同AMPK激活劑處理HUVECs細胞,Western blot檢測AMPK對BMP信號轉導的影響;(2)采用管腔形成(tube formation)體外檢測AMPK激活劑對BMP9/ALK1介導血管生成的影響;(3)采用腺病毒感染持續(xù)性激活和顯性負性失活AMPK,確定二甲雙胍對BMP的信號轉導的抑制作用是通過AMPK介導;(4)采用腺病毒感染持續(xù)性激活ALK1突變體,檢測二甲雙胍對其活性和管腔形成的抑制;(5)采用基質膠塞(Matrigel plug)分析二甲雙胍對動物體內血管形成的影響;(6)通過體內疾病動物模型鐳射誘導的脈絡膜血管新生(laser-induced CNV)初步探討AMPK對老年黃斑變性疾病的影響。結果:體外細胞和管腔形成實驗結果顯示:二甲雙胍和其他AMPK激活劑能夠抑制BMP9和持續(xù)性激活ALK1突變體誘導的Smad1/5的磷酸化和管腔形成。且AMPK?1永久活性突變體具有激活劑類似的效應,抑制Smad1/5的磷酸化和管腔形成;而AMPK?1顯性負性突變體阻斷二甲雙胍的效應。免疫印跡的結果也顯示,在二甲雙胍抑制BMP9/ALK1信號通路的同時,觀察到Smurf1表達的上調和ALK1的降解。體內血管生成動物模型Matrigel plug結果顯示,二甲雙胍抑制BMP9介導的血管生成,顯著降低基質膠塞中的血管密度。鐳射誘導的脈絡膜血管新生實驗發(fā)現(xiàn):二甲雙胍和ALK1的特異性抑制劑LDN212854一樣能夠顯著的減少脈絡膜新生血管形成。進一步的免疫雙標熒光實驗發(fā)現(xiàn),二甲雙胍治療組,其脈絡膜新生血管內細胞中ALK1的表達顯著降低。結論:本研究通過體內、體外實驗及老年性黃斑變性疾病動物模型的復制首次證實AMPK能夠抑制ALK1介導的信號通路及血管生成。該項研究也將為二甲雙胍或AMPK其他激活劑,聯(lián)合抗VEGF藥物用于血管生成相關性疾病的治療,提供實驗和理論依據(jù)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南昌大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R363

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